建初二年（77年），受封刘毅为平望侯。
永元（89年—105年）中，获罪罢了他的封爵。刘毅年轻时以有文学辩论之才著名。
元初元年（114年），上《汉德论》及《宪论》十二篇。当时刘珍、邓耽、尹兑、马融共同上书称刘毅写得好，安帝嘉奖他，赐钱三万，授议郎。元初五年，上书
邓太后《上书请著太后注记》。
少即聪颖，涉猎较广，内涵丰富，善表达，以文章雄辩著称。初封平望侯，后失爵位。安帝元初元年（114年），上《汉德论》及《宪论》十二篇，受到
刘珍、马融等人赞赏，上书推荐，拜为议郎。后奉邓太后诏与从弟
刘騊駼及
刘珍撰写《中兴以下名臣烈士传》，已佚。今仅有《上书请著太后注记》存于《
后汉书·和熹邓皇后纪》中。