刘一燝出身官宦之家，其父
刘曰材为嘉靖三十二年（1553年）进士，官至陕西左布政使。万历十六年（1588年），一燝与兄一焜、一煜同赴乡试中举。万历二十三年（1595年），又与一煜同中乙未科进士。改
庶吉士，授检讨。光宗即位，擢
礼部尚书兼
东阁大学士，与
方从哲、
韩爌同为
顾命大臣。光宗驾崩后，
李选侍、魏进忠等挟持
皇太子于
乾清宫，企图藏匿皇长子以自重，一燝与
英国公张惟贤、
周嘉谟、
杨涟等当机立断，带领群臣入
乾清宫哄骗出皇长子，力主皇长子移驾
慈庆宫（乾清不可居，殿下宜暂居慈庆），并逼迫李选侍迁住哕鸾宫，
朱由校于是得以登极继承皇位。
熹宗登基后，
方从哲被弹劾，一燝接任
内阁首辅，主理朝政。刘一燝为政
贤明，能匡君之失，“发内帑，抑近侍，搜遗逸，旧德宿齿布满九列，中外欣欣望治焉”。但当时熹宗年幼，
魏忠贤等花言巧语进行蒙蔽，排挤贤臣，窃取大权，一燝憎恨其所作所为，与之进行激烈斗争。天启二年（1622年），魏忠贤利用
侯震旸、陈九畴等，疏劾一燝“结纳
王安”，一燝连上四道奏章辩白，并且请求解职。
叶向高说他“有翼卫功，不可去”，熹宗复加慰留，而刘一燝“坚卧不起”。天启二年正月，又上十二道奏章求去，熹宗无奈，于是同意一燝辞官回乡。
光宗已得疾，一燝偕诸臣召见
乾清宫。明日九月朔，帝崩。诸臣入临毕，一燝诘群阉：“皇长子当柩前即位，今不在，何也？”群阉东西走，不对。东宫伴读
王安前曰：“为
李选侍所匿耳。”一燝大声言：“谁敢匿新天子者？”安曰：“徐之，公等慎勿退。”遂趋入白选侍。选侍颔之，复中悔，挽皇长子裾。安直前拥抱，疾趋出。一燝见之，急趋前呼万岁，捧皇长子左手，
英国公张惟贤捧右手，掖升辇。及门，宫中厉声呼：“哥儿却还！”使使追蹑者三辈。一燝傍辇疾行，翼升文华殿，先即东宫位，群臣叩头呼万岁。
魏忠贤、
客氏渐用事，魏忠贤利用熹宗年幼，花言巧语进行蒙蔽，排挤贤臣，窃取大权，朝政腐败，刘一燝憎恨其所作所为，与之进行激烈斗争。慢慢的，
宦官的势力壮大了起来，清廉的正直大臣相继被害，使得刘一燝孤立无援。
尽管这场与
阉党斗争，以刘一燝失败而告终，但还是起了抑制阉党的作用。