在一个充满罪恶的城市，出现了两个传奇人物“神枪手”和“智多星”！“神枪手”能在十分一秒内，把目标干掉。“智多星”智计百出，全身有无数的精巧电子武器。两人在九年前突然人间蒸发，“神枪手”发誓不再开枪杀人，“智多星”发誓永不再说谎！现在，他们却为同一个目的回来 ——保护绰号“校长”的江湖老大的孙女儿小雨。
校长被其得力助手阿一杀死，阿一却拿不到他放在瑞士银行的一大笔资金，只好向小雨下手。警探阿飞为了保护小雨，带她往警方的安全屋避难，却被阿一的手下追杀！幸得阿昌与阿智及时赶到，把他们救走！
阿昌结识了一个跳舞女郎迷香，被她的艳色迷倒！ 阿智则结识了一个瘦弱女孩“一毛钱”，很怜爱她。阿昌突然收到迷香的电话，称自己身陷险境，怎知去到，他和迷香却被阿一丢入水牢，放水慢慢淹死。 另一方面，“一毛钱”原来是阿一所委派的杀手，趁机杀阿智和小雨，幸好阿智及时发觉，把她制服。此时，阿智收到阿昌的求救信息，和阿飞直闯水牢，救出两人。
吴镇宇、黄秋生、曾志伟三名香港影帝上一次的合作是在《
无间道Ⅱ》中。4年后，三人在《神枪手与智多星》中再度聚首。
王晶的编剧结局奇峰异起，出人意表。该片的问题是制作平庸，细节儿戏，反派恶霸都死蠢，不符合精装有脑的要求，香港演员和大陆演员又不大合衬。此片是由香港摄影师姜国民初任导演，镜头熟手，但无法使剧情生动和聪明起来。（石琪评）
情节漏洞百出是《神枪手与智多星》给人的第一印象。对这些明显的漏洞，编剧和导演是不是没有发觉，或许压根不想发觉，或许他们认为，大牌明星能够掩盖这个蹩脚的故事。（北京娱乐信报评）