天保元年（550年），高孝琬受封河间王。后主天统时，迁任
尚书令。当初，突厥与北周的军队攻占太原，武成帝
高湛想向东避难。孝琬拦马叩谏，请求委派赵郡王
高睿统率军队，一定会军威雄壮，武成帝听从了他的话。孝琬穿上甲胄将要出战，武成帝派人将他追回来。周军退却，封他为并州
刺史。
他自以为是
文襄帝正出的儿子，颇为骄傲自负。河南郡王
高孝瑜死时，各王都在宫内，没有一个敢说话的，独有高孝琬大声哭着出去，怨恨执政的
和士开，做草人用箭射它以泄恨。和士开与
祖珽向武成帝诬告他说：“高孝琬做的草人，是指的圣上您。另外，前不久突厥军进攻，孝琬脱下头盔扔在地上，说：‘难道是老太婆，需要戴上它！’这是在讽刺大家。”早先，北魏流传谣言，说：“河南
种谷河北生，白杨树头金鸡鸣。”祖珽借此对武成帝说：“河南河北，指的是河间；金鸡鸣，指的是孝琬将设金鸡而大赦天下。”武成帝听了，便对高孝琬产生了疑惑。
其时，高孝琬得到一颗
佛牙，放在家里，晚上放出光芒。昭玄都的法顺请求让他看一看，他不答应。武成帝听说后，派人到他家搜查，在仓库内搜得长矛和旗帜数百件。皇帝听说后，认为这是造反的行为。传讯他的妻妾，有一个陈氏小妾没有受到宠爱，诬告说：“他画陛下您的画像对着哭。”然而，这其实是高孝琬的父亲
文襄帝高澄的画像，孝琬思念父亲，因此时时对着画像哭泣。武成帝异常愤怒，命武卫赫连辅玄将他倒挂起来用鞭抽打，高孝琬大声喊皇帝为阿叔，武成帝怒气冲冲地说：“谁是你叔？竟敢喊我为叔！”高孝琬回答说：“我是神
武帝的长孙，文襄皇帝正出的儿子，东魏孝静帝的外甥，为什么不能喊你叔呢？”武成帝愈加恼怒，折断他的两条腿，他才死去。把他埋到
西山，一直等高湛死去，才得以迁葬。