洪武三十年（1380），中进士春榜三甲第二名，官翰林检讨。建文
年间，升任
礼部侍郎。后
朱棣起兵，陈性善在
灵璧担任
监军，战败被捉，之后被放还。性善说：“辱命，罪也，奚以见吾君。”随后穿朝服落河而死。
福王时，谥号
忠节。
陈性善，名复初，以字行，山阴人。洪武三十年进士。胪唱过御前，帝见其容止凝重，属目久之，曰：“君子也。”授行人司副，迁翰林检讨。性善工书，尝召入便殿，繙录诚意伯刘基子琏所献其父遗书。帝威严，见者多惴恐，至惶汗，不成一字。性善举动安详，字画端好。帝大悦，赐酒馔，留竟日出。
惠帝在东宫，习知性善名。及即位，擢为礼部侍郎，荐起流人薛正言等数人。云南布政使韩宜可隶谪籍，亦以性善言，起副都御史。一日，帝退朝，独留性善赐坐，问治天下要道，手书以进。性善尽所言，悉从之。已，为有司所格，性善进曰：“陛下不以臣不肖，猥承顾问。既僭尘圣听，许臣必行。未几辍改，事同反汗。何以信天下？”帝为动容。
燕师起，改副都御史，监诸军。灵璧战败，与大理丞彭与明、钦天监副刘伯完等皆被执。已，悉纵还。性善曰：“辱命，罪也，奚以见吾君？”朝服跃马入于河以死。余姚黄墀、陈子方与性善友，亦同死。燕王入京师，诏追戮性善，徙其家于边。