陆慧晓，字叔明，是吴郡吴县人。祖父陆万载，曾任侍中，父亲陆子真，
元嘉中任海陵太守。当时中书舍人秋当是皇帝宠臣，家在海陵，曾回乡安葬父亲，陆子真不与他往来，秋当要他调遣民工造桥，陆子真以妨碍农事不准。彭城王刘义康听说这件事很赏识他。因眼疾辞海陵太守之职，回去任中散大夫，后去世。
陆慧晓清雅刚正，交友谨慎。会稽内史同郡的
张畅在陆慧晓很小的时候，便为他的与众不同而喜欢他。
张绪称他是“江东的裴、南齐书乐”。开始应州郡选拔，举为秀才，任卫尉史。历任诸府行参军。因母亲老迈回家奉养，十多年不出仕为官。太祖辅政时，出任尚书殿中郎。大家来祝贺他，陆慧晓举酒说：“陆慧晓年过三十，岳父又负责选任官员的工作，不过才作个尚书郎，你们还认为有什么值得庆贺的吗？”
皇帝明令严禁奢侈，陆慧晓草拟诏书，被皇帝所赏识，授予他太傅东阁祭酒之职。建元初年，又调任太子洗马。武陵王
萧晔主持会稽，皇上为他精心选择僚属，任命陆慧晓为征虏功曹，与府参军沛国刘王进共同负责向朝廷汇报工作。行到吴县，刘王进对人说：“我听说
张融和陆慧晓家都在这里，这里有水流，此水一定别有味道。”于是去到河边，舀水喝了下去。
庐江人何点向豫章王
萧嶷推荐陆慧晓，让陆慧晓补任司空掾，并对他加以礼遇。后来又调任长沙王镇军谘议参军。安陆侯
萧缅在吴郡做官，他对陆慧晓的礼待高于别人，陆慧晓请求在萧缅府中任谘议参军。后来又调任始兴王前将军安西谘议，兼任冠军录军参军，调任司徒从事中郎，又迁任为右长史。当时陈郡谢月做为左长史，竟陵王
萧子良对王融说：“我府中这两个得力助手，若是放在前朝为官，还有谁能比得上？”王融对他说：“你同时拥有两贤，便是前所未有的。”萧子良在西邸抄书，让陆慧晓也参与了这件事。
不久，陆慧晓调任西阳王征虏、巴陵王后军、临汝公辅国三府长史，行府州事。又为西阳王左军长史，兼任会稽郡丞，行郡事。隆昌元年(494)，调任为晋熙王冠军长史、江夏内史，行郢州事。陆慧晓总共辅佐五个郡王的政事，为人清正严谨，同僚派了下人前来造访他，陆慧晓最后总是起身相送。有人对陆慧晓说：“你做为长史，身份贵重，不宜过于谦和，委屈自己。”陆慧晓却回答说：“我一向讨厌别人无礼，所以不能不以礼待人。”但他不曾担任过某部门或地方的长官，有人问他原因，陆慧晓说：“贵人是不会想着这些事情的，只有贱者总想这些事情。人怎么可以老是想着地位轻重呢？”
建武初，陆慧晓任西中郎长史，行事、内史职务不变。不久被任命为黄门郎，还未来得及去就职，又调任吏部郎。
尚书令
王晏选送自己门生补仕内外重要机构，但陆慧晓用了几人便不再用了，王晏很恼恨他。后来送他一个女人，想和他重新修好，但陆慧晓不接受。吏曹都令史行使权力以来，有关于官员的选任，陆慧晓都是按自己意志行事，从未和他说什么。于是皇帝派侍从单景俊去责问这件事，陆慧晓对单景俊说：“我已经六十岁的年纪了，不需要询问都令史怎样才能做吏部郎。皇上若觉得我不称职，我马上就可以不干了。”皇上很忌惮他。后来想任命他为侍中，因为他身形短小，才做罢。
陆慧晓后来出京任辅国将军、晋安王镇北司马、征北长史、东海太守，行府州事。又入京担任五兵尚书，分管扬州。崔惠景事件平定之后，兼任右军将军，出京掌管南徐州，不久，调任为持节，都督南兖、兖、徐、青、冀五州军事、辅国将军、南兖州刺史。陆慧晓到任不久之后，就因病返回，后来去世。当时六十二岁。被朝廷追赠为太常。