阿巴卡韦（abacavir）黄色至浅棕色透明液体，带有硫醇的臭味。分子式为C14H18N6O，分子量为286.33200，密度为1.7g/cm3，沸点为636ºC at 760 mmHg，闪点为338.4ºC，折射率为1.864，储存条件为0-6°C。

中文名称：阿巴卡韦

中文别名：阿巴卡维;(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇;阿巴卡韦硫酸盐;(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇;

英文名称：abacavir

英文别名：Abacavir;(1S,4R)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol;

CAS号：136470-78-5

分子式：C14H18N6O

分子量：286.33200

结构式：

精确质量：286.15400

PSA：101.88000

LogP：1.74650

外观与性状：黄色至浅棕色透明液体，带有硫醇的臭味。

密度：1.7g/cm

沸点：636ºC at 760 mmHg

闪点：338.4ºC

折射率：1.864

储存条件：0-6°C

蒸汽压：4.77E-17mmHg at 25°C

1、 摩尔折射率：75.80

2、 摩尔体积（cm/mol）：167.6

3、 等张比容（90.2K）：501.7

4、 表面张力（dyne/cm）：80.1

5、 极化率（10-24cm3）：30.05

乙酰氨基环己-2-烯甲醇乙酸酯和氢氧化钡八水合物溶于水,在氮气保护下搅拌反应,用二氧化碳中和反应液,过滤,滤液浓缩。得到的物质和2-氨基4,6-二氯嘧啶及三乙胺在正丁醇中搅拌反应,加入盐酸,浓缩至干,得到的物质溶于氯仿。过滤除去未反应的2-氨基-4,6-二氯嘧啶,用氯仿洗涤。氯仿层合并,浓缩,经过柱层析,将柱层析分离得到的产物和乙酸钠三水合物溶于乙酸水溶液中,缓慢加入由4-氯苯重氮盐酸盐、浓盐酸、水和硝酸钠所形成的冷的溶液,搅拌,过滤收集沉淀,水洗,得到产物4-[2-氨基-6-氯-5-(4,5-(4-氯苯基)偶氮-4-嘧啶基]氨基-2-环己烯-1-甲醇。将该产物悬浮于乙醇中,加入乙酸水溶液,在氮气下回流,分批加入锌粉反应。过滤除去未反应的锌,滤液浓缩,得到的物质柱层析提纯,得4-[(2,5-二氨基-4-氯-6-嘧啶基)氨基]-2-环己烯-1-甲醇。将其溶于乙酸二乙氧基甲酯中,回流。在真空下蒸出溶剂,加入二氧六环和盐酸,室温搅拌、冷却,用氢氧化钠中和至pH=7,再用3∶1的氯仿/甲醇提取。有机层用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到的物质柱层析,得4-(2-氨基-6-氯-9-N-嘌呤-9-基)-2-环己烯-1-甲醇。该产物溶于乙醇,加入环丙胺,在氮气下反应6h。浓缩,加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液。水层用氯仿提取,浓缩,柱层析分离,即得产物。

阿巴卡韦原料药功能抗爱滋病辅助药物。

【通用名称】 阿巴卡韦双夫定片

【商品名称】 三协唯 Trizivir

【英文名称】 Compound Abacavir Sulfate,Lamivudine and Zidovudine Tablets

【汉语拼音】 A Ba Ka Wei Shuang Fu Ding Pian

每片三协维含有300mg 齐多夫定，150mg 拉米夫定，和300mg 阿巴卡韦。

本品为蓝绿色胶囊型膜衣片，一面刻有“GXLL1”。

本品用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人。本品固定的三种组分(阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)用来替代相似剂量的三种单方制剂。建议在治疗初期采用单独阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定治疗6-8周。选择本固定的复方制剂应主要依据其预计的益处和与三种核苷类似物有关的危险，而不仅仅取决于简单的适用标准。

本品的疗效可以用首次接受治疗的病人和经过中度抗逆转录病毒治疗的非进展期病人的研究结果来证实。高病毒载量(>100，000 copies/mL)患者选择治疗需特别考虑。

成人(18岁及18岁以上)的参考剂量为每天2次，每次1片。

本品不应用于体重不足40公斤的成人和青少年，因为本品是剂量固定的片剂，不能减少剂量。

本品可与或不与食物同服。

若临床显示本品其中某一成份需减小剂量或停用时，可以分别使用单剂量的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定。

肾损害：尽管对肾功能不全的病人无须调整阿巴卡韦的剂量，但由于肾脏对药物清除能力下降而使拉米夫定和齐多夫定的血药浓度升高。因此，对肾功能减退的病人(肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 50 mL/分)有必要调整这两种药物的剂量，推荐使用齐多夫定、拉米夫定和阿巴卡韦的单方制剂。医生应分别考虑三种药物各自的产品特性。晚期肾病患者不应使用本品(参见禁忌症和药理毒理)。

肝损害 本品禁用于肝损害的病人。

对血相出现不良反应的患者应调整剂量 ：如果病人的血红蛋白水平<9 g/dL或5.59 mmol/L或中性粒细胞计数<1.0x10/L，可能要调整齐多夫定的剂量。由于本品是一合剂，单一药物的剂量是无法调整的，故如发生以上情况应使用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的单方制剂。医生应分别考虑三种药物各自的特性。

在治疗HIV感染中，拉米夫定，阿巴卡韦和齐多夫定单独或联用的副作用已有报道。本品含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定，与这些化合物有关的副作用可以预见(列于下表)。

尚没有本品临床研究的安全性评价。

报道的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的不良反应列于上表。对于其中多数副作用，尚不清楚是否与活性成分有关，或者与治疗HIV感染中大量药物的使用有关，或者本身就是由潜在的疾病进展引起的。

阿巴卡韦的过敏反应 ：与阿巴卡韦过敏反应有关的征象和症状总结如下 ：

胃肠道 - 恶心、呕吐、腹泻、腹痛、嘴部溃疡 ；

神经病学/精神病学 - 头痛、感觉异常 ；

血液学 - 淋巴细胞减少 ；

肝/胰腺 - 肝功能指标升高 ；

肌肉和骨胳 - 肌痛、肌溶解、关节痛、肌酸磷酸酶升高 ；

呼吸道 - 呼吸困难、喉痛、咳嗽、流感样综合征 ；

皮肤 - 皮疹(通常为斑丘疹和荨麻疹) ；

泌尿科学 - 肌酸酐升高、肾衰 ；

其它 - 发热、嗜睡、不适、水肿、淋巴节病、低血压、结膜炎、过敏症。

临床研究中，接受阿巴卡韦治疗的病人约有4%发生过敏反应，尽管采取预防措施，部分是危及生命和致死的过敏反应。这种过敏反应的特点是累及多个脏器。

几乎所有病人的过敏反应均有发热和/或皮疹(通常为斑丘疹和荨麻疹)成为综合征的一部分，但是也曾出现过无皮疹和发热的过敏反应。

一些发生过敏反应的病人起初会被认为有胃肠道疾病、呼吸道疾病(肺炎，支气管炎，咽炎)或流感样疾病。这些会延误过敏反应的诊断，阿巴卡韦继续服用或重新使用会导致更为严重的过敏反应和死亡。因此，对出现这些疾病症状的病人应仔细考虑是否诊断为过敏反应。

症状通常发生于治疗过程中的前6周内(平均为开始治疗后的第11天)，也可发生于治疗过程的任何时间。有必要在治疗的最初两个月进行密切的医疗监测，每两周会诊一次。

预见引起阿巴卡韦过敏反应发生的严重性的危险因素尚未证实，但是很可能间歇治疗可以增加过敏反应发生的危险从而产生显著的临床过敏反应。因此应告知病人定时服用本品的重要性。

发生过敏反应后重新服用本品或任何其它含阿巴卡韦的制剂可在数小时内使症状迅速发生。这种复发的过敏反应通常比初发更严重，而且可能发生危及生命的低血压和死亡。

为避免延误诊断和减少危及生命的过敏反应的发生，一旦发生不能排除其它情况的过敏反应，即使可能为其它诊断(呼吸道疾病、流感样疾病、胃肠道疾病或对于其它药物的反应)，本品必须停用。

迅速发生的过敏反应，包括危及生命的反应曾出现在停用阿巴卡韦前仅有一项关键过敏反应症状(皮疹、发热、胃肠道症状、呼吸道症状和如嗜睡和不适)出现后重新服用阿巴卡韦的病人。对于先前没有出现过过敏反应症状而重新开始治疗后出现过敏反应的病人的报道非常罕有。必须在医疗协助具备的情况下作出重新开始接受本品治疗的决定。

阿巴卡韦的过敏反应必须警告每个病人。

已报道的单一成份的不良反应 ：见上表。一旦上述任何症状发生，必须注意减少过敏反应发生的可能。

乳酸酸中毒 ：采用核苷类似物进行治疗与乳酸酸中毒有关，有时是致死性的，通常伴发严重肝肿大和肝硬化。

与齐多夫定有关的血液学不良反应 ：贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少，这些常见于大剂量(1200-1500 mg/天)用药和HIV感染进展期病人(尤其是治疗前骨髓增生不良的病人)，特别是CD4细胞计数<100/mm的病人。此时可能需要减少剂量或停止治疗。贫血病人可能需进行输血。

齐多夫定治疗开始时，中性粒细胞数、血红蛋白水平、血清维生素B12水平低的病人在使用齐多夫定时，中性粒细胞数减少的机率也会增加。

本品禁用于已知对阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定或其任何赋形剂过敏者。

禁用于晚期肾病、肝损害患者。

由于其活性成分阿巴卡韦，本品忌用于严重肝功能受损患者。

由于其活性成分齐多夫定，本品忌用于中性粒细胞数异常(<0.75x10/L)或血红蛋白水平异常(<7.5 g/dL或4.65 mmol/L)的病人。

应用本品治疗时需有治疗HIV感染经验的内科医生的指导下进行。

过敏反应 ：接受阿巴卡韦治疗的病人中，约有4%发生过敏反应，部分为致死性的，尽管引起注意但仍有死亡病例出现。

过敏反应的描述 ：这种过敏反应的特点是出现累及多个脏器的症状，几乎所有过敏反应会出现发热和/或皮疹等症状。

过敏反应的其它症状还包括呼吸系统症状，如呼吸困难、咽喉痛和咳嗽；胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻和腹痛，上述情况可导致将过敏反应误诊为呼吸系统疾病(肺炎、支气管炎、咽炎)和胃肠道疾病。其它常见的过敏反应征象包括嗜睡、不适和肌肉骨胳症状(肌痛、罕有肌溶解和关节痛)。

继续接受治疗会使过敏反应有关的症状恶化，并可危及生命。通常停用阿巴卡韦后上述症状可以缓解。

过敏反应的处理 ：过敏反应通常发生于阿巴卡韦治疗过程中的前6周内，尽管这些反应可以于治疗过程的任何时间发生。应密切监测病人，特别是在本品治疗的最初2个月内，应每两周进行会诊。

在治疗过程中若病人确诊有过敏反应，必须立即停止服用本品。

因发生过敏反应而停止治疗的病人，今后决不可再用本品或任何含阿巴卡韦的药物。出现过敏反应后再次使用阿巴卡韦，会在数小时内使症状迅速发生，且复发的过敏反应通常较初发更为严重，包括危及生命的低血压和死亡。

为避免延误诊断和减少危及生命的过敏反应发生的危险，当过敏反应不能排除，甚至可能是其它诊断时(呼吸疾病、流感样疾病、胃肠炎和对其它药物的反应)，必须停止使用本品。如有必要重新接受本品治疗，必须在医院里进行。

治疗初期同时接受本品和其它已知导致皮肤毒性(如非核苷类逆转录酶抑制剂)药品的病人需特别注意，因为很难区分皮疹是由阿巴卡韦引起的过敏反应还是由其它药物引起的。

中断本品治疗后的处理 ：无论任何原因停止本品的治疗，其重新用药需慎重考虑。在停止用药前需确认中断治疗的原因是否与出现过敏反应症状有关。

迅速发生的过敏反应，包括危及生命的反应曾出现在停用阿巴卡韦前仅有一项关键过敏反应症状(皮疹、发热、胃肠道症状、呼吸道症状和全身症状如嗜睡和不适)出现后重新服用阿巴卡韦的病人。对于先前没有出现过过敏反应症状而重新开始治疗后出现过敏反应的病人的报道非常罕有。必须在医疗协助具备的情况下作出重新开始本品治疗的决定。

处方医生必须确保病人充分了解下列有关的过敏反应：

病人必须知道阿巴卡韦的过敏反应可能导致危及生命或死亡。

病人出现可能与过敏反应有关的征象和症状时必须立即与其医生联系。

为避免重新服用本品，出现过过敏反应的病人应按当地的要求将剩余的阿巴卡韦双夫定片进行处置，并向医生或药剂师咨询。

无论任何原因，特别是可能由于不良反应或疾病停用本品的病人，在重新接受本品的治疗前建议与其医生联系。

建议告知病人定期服用本品的重要性。

提醒病人阅读本品包装盒中的说明书。

应提醒病人携带包装盒中警示卡的重要性并一直随身携带。

乳酸酸中毒/严重肝肿大伴有脂肪肝 ：接受核苷类药物进行治疗，有发生乳酸酸中毒(低氧血症)同时通常伴发严重肝肿大和脂肪肝的报道，有时有死亡的报道。服用核苷类药物，出现转氨酶迅速升高、进行性肝肿大或原因不明的代谢性/乳酸酸中毒应中断用药。良性消化道症状，如恶心、呕吐和腹痛，提示可能发生乳酸酸中毒。患有肝肿大、肝炎和其它已知有危险因素的肝病病人(特别是肥胖妇女)应慎用核苷类药物。上述病人应密切随访。

血液学不良反应 ：接受齐多夫定治疗的病人可能会发生贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少(通常继发中性粒细胞减少)。使用高剂量的齐多夫定(1200-1500 mg日)和治疗前骨髓增生不良，特别是HIV感染进展期的病人中，以上情况更常见。因此，对于接受本品治疗的病人应仔细监测其血液学参数。治疗的前4-6周内通常不能观察到这些血液学影响。对于HIV感染进展期的病人，通常建议在治疗的最初3月中，至少每2周进行一次血常规检查，以后至少每月进行一次。

感染HIV的早期，血相异常者少见，基于病人的全身情况，无需如此频繁地进行血常规化验，可以每1-3月监测一次。在本品治疗中发生严重的贫血或骨髓抑制，或治疗前已有骨髓增生低下如血红蛋白低于9 g/dL(5.59 mmol/L)或中性粒细胞计数低于1.0x10/L时，齐多夫定的剂量需要进行调整。由于不可能通过调整本品的剂量来满足这种要求，故而应服用齐多夫定、阿巴卡韦和拉米夫定的单方制剂。医生应遵循上述药物单方制剂的处方信息。

胰腺炎 ：用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定治疗的病人很少发生胰腺炎，尚不清楚是因为药物治疗，还是由于潜在的HIV感染的缘故，若临床症状、体征或实验检查异常，提示有胰腺炎时，应立即停用本品。

同时感染B型肝炎病毒的病人 ：拉米夫定的临床试验和市场使用表明，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的病人停用拉米夫定后，临床或实验室提示可能有肝炎复发，尤其是失代偿性肝病的病人，后果更为严重。同时感染了HBV的病人一旦停用本品，必须定期同时监测肝功能和HBV复制的标志物。

机会性感染 ：用本品或任何其它抗逆转录病毒药物，不能治愈HIV感染，病人仍可能发生机会性感染和HIV感染的其它并发症。因此，病人服用本品时必须有熟悉治疗HIV感染的内科医生的紧密的临床观察。

其它 ：由于尚未证实目前的抗逆转录病毒药物治疗，包括本品，可以阻断经性接触或血液污染传播HIV的危险，应告诫病人必须继续采取恰当的预防措施。

本品与非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂同时服用的有效性和安全性的资料目前尚不充分。

妊娠期 ： 本品对于人类妊娠的安全性尚未建立。动物的生殖试验发现与阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定有关的结果(参见药理毒理)。因此仅在对母亲的益处大于对胎儿可能的危害时，才考虑妊娠期用药。

哺乳期 ：拉米夫定和齐多夫定都能分泌到人乳中，而且浓度与血清中的浓度相似。虽未经证实，预测阿巴卡韦也可分泌到乳汁中。因此建议服用本品的母亲不要母乳喂养。为了避免将HIV传播给婴儿，建议可能被HIV感染了的妇女不要进行母乳喂养。

尚缺乏充分的资料，因此不推荐本品用于儿童及青少年。在上述病人群中，过敏反应的发生很难证实。

对于65岁以上年龄组的病人，尚无药代动力学资料可循。但是对这组病人建议给予关注。因为，伴随年龄的增加，会发生诸如肾功能降低和血液学方面的变化。

由于本品中含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定，所有分别能与这三种药物进行的相互作用同样都可发生于应用本品。拉米夫定的有限代谢，有限的血浆蛋白结合，而且完全由肾清除，因此它与其它药相互作用的可能性很小。齐多夫定主要通过肝代谢，在肝内结合成一种非活性的葡萄糖醛酸化代谢物后排出。凡是药物经肝排出，特别是通过葡萄糖醛酸化作用清除的，可能会抑制齐多夫定的代谢。基于阿巴卡韦体外试验的结果及其主要的代谢途径，由P450介导它与其它药物发生相互作用的可能性很小。临床研究表明，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定之间无显著的临床相互作用。

以下列出的药物相互作用并非全部，它仅代表了使用时必须注意的药物类型。

与阿巴卡韦有关的相互作用 ： 基于阿巴卡韦体外试验的结果及其主要的代谢途径，由P450介导它与其它药物发生相互作用的可能性很小。细胞色素P450酶系不会对阿巴卡韦的代谢起重要的作用，阿巴卡韦不会抑制CYP3A4介导的代谢。体外试验中，有临床意义的阿巴卡韦浓度也不会抑制CYP3A4，CYP2C9或CYP2D6酶的活性。因此，阿巴卡韦与抗逆转录病毒的蛋白酶抑制剂或其它主要经P450代谢的药物之间发生相互作用的可能性极小。

强效酶诱导剂，如利福平、苯巴比妥和苯妥英可以通过对UDP-葡萄糖醛酸转移酶的作用轻度降低阿巴卡韦的血浆浓度。

与乙醇共用时会导致阿巴卡韦的AUC增加41%，从而改变其代谢。临床上认为没有显著意义。阿巴卡韦不改变乙醇的代谢。

树脂样化合物通过乙醇脱氢酶的作用被清除，可能与阿巴卡韦有相互作用，但尚未研究。

在一项药代动力学研究中，美沙酮与每天2次的阿巴卡韦剂量为600 mg共用时，发现阿巴卡韦的Cmax减小了35%，Tmax延迟了1小时，但AUC不变。阿巴卡韦的药代动力学改变没有临床相关性。该研究中，阿巴卡韦使美沙酮的平均清除率增加了22%。因此不能排除药物代谢酶的诱导。对于多数病人来说，这种改变没有临床相关性，但有时需重新滴定美沙酮的剂量。

与拉米夫定有关的相互作用 ：应考虑其它药物与本品联用时，它们之间相互作用的可能性，特别是一些主要由肾清除的药物经阳离子转运系统，如甲氧苄啶。核苷类似物(如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨)和其它药品(如：雷尼替丁、西咪替丁)的清除仅部分通过这一机制，因此与拉米夫定无相互作用。

与甲氧苄啶/磺胺甲基异唑(复方新诺明)160 mg/800 mg共用时，甲氧苄啶能使拉米夫定的作用增加40%，而磺胺甲基异唑与拉米夫定无相互作用。除非病人有肾损害，一般情况不需调整拉米夫定的剂量。拉米夫定不影响甲氧苄啶或磺胺甲基异唑的药代动力学。与复方新诺明同时服用时应警惕，注意临床监测。本品应避免同时与更高剂量的复方新诺明合用来治疗卡氏肺囊虫肺炎和弓形体病。

不推荐拉米夫定与静脉注射的更昔洛韦和膦甲酸合用，直至获知进一步的信息。

拉米夫定的代谢不会涉及CYP3A，似乎不可能与依靠这一系统代谢的药物(蛋白酶抑制剂和非核苷类)发生相互作用。

与齐多夫定有关的相互作用 ：有限资料表明，齐多夫定与利福平共用时，可使前者的AUC减小48±34%。其临床意义仍不清楚。

有限的资料提示，丙磺舒和齐多夫定合用时减少葡萄糖醛酸化作用，使肾对葡萄糖醛酸(也可能就是齐多夫定)的排出减少，从而延长齐多夫定的半衰期，扩大药时曲线下面积。

有报道称接受齐多夫定和苯妥英联合治疗时，有些病人的苯妥英血药浓度低。但有一例苯妥英血药浓度高，提示对接受本品和苯妥英联合治疗的病人，应密切监测苯妥英的水平。

齐多夫定和阿托伐醌合用的药代动力学研究表明齐多夫定的口服清除下降至35%±23%，血浆齐多夫定的AUC增加。资料有限，其临床意义尚不清楚。

齐多夫定与丙戊酸和美沙酮合用，其AUC水平增加，相关的清除率下降。资料有限，其临床意义尚不清楚。

其它药物，包括乙酰水杨酸，可待因，吗啡，美沙酮，消炎痛，酮洛芬，萘普生，奥沙西泮，劳拉西泮，西咪替丁，氯贝丁酯，氨苯砜和异丙肌苷及其它药物，可通过竞争性抑制葡萄糖醛酸化作用或直接抑制肝脏的微粒体代谢来改变齐多夫定的代谢。这些药物与本品联用前，特别是进行长期治疗时，应思及药物相互作用的可能性。

体外试验中，利巴韦林和斯塔夫定对齐多夫定有拮抗作用，应避免将利巴韦林或斯塔夫定与本品联用。

联合治疗，尤其是急性期治疗时的用药中若含有可能引起肾毒性或骨髓抑制的药物(如全身用喷他脒，氨苯砜，乙胺嘧啶，复方新诺明，两性霉素B，氟胞嘧啶，丙氧鸟苷，干扰素，长春新碱，长春碱和多柔比星)也可增加与齐多夫定产生副作用的危险性。若需要采用本品与这些药物联用时，应特别注意监测病人的肾功能和血相变化，需要时，应将其中一种或几种药的剂量减小。

有限的临床试验资料不能提示齐多夫定与复方新诺明(参见拉米夫定和复方新诺明的相互作用)、喷他脒气雾剂、乙胺嘧啶和阿昔洛韦合用，会使不良反应发生的危险显著增加。

应避免同时用拉米夫定与高剂量的复方新诺明来治疗卡氏肺囊虫肺炎和弓形体病。

本品的过量服用尚缺乏经验。急性过量服用齐多夫定或拉米夫定时，未发现与上述不良反应中不同的特殊症状及体征。所有病人都恢复，无死亡。临床研究中曾对病人使用单剂量高达1200 mg和1800 mg/天的阿巴卡韦，未有意外的不良反应发生。更高剂量的反应尚不清楚。

一旦发生服用过量，应对病人进行毒性监测，必要时要进行正规的支持疗法。由于拉米夫定是可通过透析排出，虽然此法还没试验过，但过量时可用持续血透的方法处理。血透及腹膜透析对齐多夫定的清除作用有限，但可以提高葡萄糖醛酸代谢物来加速排泄，该法可否用于清除阿巴卡韦尚不清楚。

在一项双盲、为期超过48周的临床试验中，阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定联合用药与茚地那韦、拉米夫定、齐多夫定联合用药治疗从未接受过治疗的病人，在主要疗效分析中有相同的抗病毒效果，次要疗效分析，在血清HIV-1RNA基线水平超过10万 copies/mL的病人中，茚地那韦联合治疗组的疗效更好一些。血清HIV-1RNA基线水平低于10万 copies/mL的病人中，两治疗有相同的疗效。

在一项正在进行的对从未接受过治疗的病人进行的为期16周以上的临床研究中发现，用阿巴卡韦，拉米夫定，齐多夫定联合治疗的抗病毒疗效与奈非那韦，拉米夫定和齐多夫定联用的疗效相似。

对于从未进行抗逆转录病毒治疗的病人，阿巴卡韦，拉米夫定和齐多夫定三药联用低病毒载量持续时间比拉米夫定和齐多夫定长48周。在相似的患者群体中，约70%病人体内抗病毒反应持续时间长达120周。

一项小规模的、正在进行的开放性试验，对从未进行抗逆转录病毒治疗的病人用阿巴卡韦，拉米夫定，齐多夫定和依非韦伦联合治疗24周后发现，约90%的病人的病毒载量已无法测出(<400 copies/mL)，其中80%<50 copies/mL。

病毒载量的基线水平低(<5万 copies/mL)，且经过一般抗逆转录病毒治疗的病人在先前用拉米夫定和齐多夫定治疗的基础上加用阿巴卡韦，48周时发现对病毒载量有中等程度降低。

目前尚没有本品治疗于曾接受过深度治疗或其它治疗失败或患进行性疾患(CD4细胞<50/mm)的病人的资料。

曾进行过深度治疗的病人，用本三联核苷类药物联合治疗的疗效取决于此前治疗的性质及持续时间，这些因素可能使HIV-1产生出对阿巴卡韦，齐多夫定或拉米夫定产生交叉耐药的突变株。

目前尚无充分资料表明本品同时与非核苷类逆转录酶或蛋白酶抑制剂同时服用的疗效和安全性。

药理作用

阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定都是逆转录酶核苷类抑制剂，对HIV-1及HIV-2是有效的选择性抑制剂。

这三种药物都可被细胞内激酶逐渐代谢为相应的5'-三磷酸盐(TP)。拉米夫定-TP，carbovir-TP(阿巴卡韦的活性三磷酸盐部分)和齐多夫定-TP是HIV逆转录酶的底物竞争性抑制剂。但是，其主要抗病毒活性是通过单磷酸盐的形式掺入到病毒的DNA链，从而导致病毒DNA链的终止。而阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的三磷酸盐对宿主细胞DNA聚合酶的亲和力比对病毒DNA小得多。

拉米夫定与齐多夫定有较高协同作用，抑制HIV在细胞培养中的复制。体外联合用药的试验中，阿巴卡韦与奈韦拉平、齐多夫定有协同作用，而与去羟肌苷、扎西他滨、斯塔夫定、拉米夫定有相加作用。

体外试验中已筛选出对阿巴卡韦耐受的HIV分离株，这种耐药性的产生与其在逆转录酶(RT)编码区(编码子M184V，K65R，L74V和Y115F)发生特殊的基因型改变有关。体外及体内试验中，病毒对阿巴卡韦产生耐药性的过程相对缓慢，必需发生多个突变，其IC50才能比野生型高8倍，这可能是有临床意义的水平。对阿巴卡韦耐受的分离株对拉米夫定，扎西他滨和/或去羟肌苷的敏感性也可能降低，但对齐多夫定和斯塔夫定仍保持敏感。

在阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定与蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂之间产生交叉耐药性是不太可能的。从一些病人体内分离出了对阿巴卡韦易感性降低的临床分离株，这些病人体内的病毒复制未受控制，曾用其它核苷类抑制剂治疗过，且对这些药物产生了耐药性。发生3个或更多个与核苷类逆转录酶抑制剂有关的突变的临床分离株不太可能对阿巴卡韦有易感性。

毒理研究

临床前安全性资料 尚没有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定联合用药用于动物的临床前资料。三种药物与临床有关的毒性为贫血、中性白细胞减少和白细胞减少。

一般毒性 ：这三种药联用时有临床意义的副作用为贫血，中性粒细胞减少及白细胞减少。毒性学研究表明阿巴卡韦不会增加大鼠和猴的肝重。其临床相关性尚不清楚。临床研究中未见阿巴卡韦有肝毒性。另外，未见阿巴卡韦在人体有自身代谢诱导作用或对其它在肝脏代谢的药物有诱导代谢的作用。

致突变性和致癌性 ：细菌实验中，拉米夫定，阿巴卡韦或齐多夫定都无致突变作用。在哺乳动物体外试验，它们和其它核苷类似物一样有活性作用，例如小鼠淋巴瘤检定。这和其它核苷类药物已知的活性相一致。

体内研究证实拉米夫定的血药浓度达到临床血药浓度40-50倍时，无遗传学毒性。小鼠和大鼠在给予多次口服齐多夫定的微核试验中观察到齐多夫定对染色体有诱变性。在艾滋病病人接受过齐多夫定治疗后周围血淋巴细胞内可见很多染色体碎片。这些发现的临床意义不详。在体内和体外试验中，即使是高浓度的阿巴卡韦引起染色体粉碎的倾向性很小。因此，临床上任何可能的危险必需与预期的治疗利益进行权衡。

尚未有对拉米夫定，阿巴卡韦和齐多夫定联用时致癌性进行的试验。在大鼠和小鼠长期口服拉米夫定的致癌研究中，未发现拉米夫定有致癌的危险性。尚无动物试验中关于阿巴卡韦致癌危险性的资料。在大鼠和小鼠口服齐多夫定的致癌研究中，发现治疗晚期出现阴道上皮肿瘤。随后的一项阴道内致癌研究证实了引起该阴道肿瘤的假说，即啮齿动物的阴道上皮长期局部暴露于尿液中未被代谢的高浓度的齐多夫定所致。上述研究中的大鼠和小鼠中，无论性别均未有其它与齐多夫定相关的肿瘤发现。

另外，在小鼠中进行了两个经胎盘的致癌性研究。其中一项由美国国立癌症研究所进行的研究中，从妊娠的第12-18天给予怀孕的小鼠以最大耐受剂量的齐多夫定。出生一年后，曾暴露于最高剂量(420 mg/kg，据体重)下的子鼠的肺，肝和雌鼠的生殖道肿瘤的发生率增加了。

在第二项研究中，给予小鼠最高达40 mg/kg的齐多夫定24个月，在妊娠第10天开始暴露于药物作用下。治疗相关的情况仅限于晚期发生的阴道上皮肿瘤，其发病率和开始发病的时间与标准剂量口服的致癌性研究相似。因此，第二项研究不能说明齐多夫定是经胎盘的致癌物。

基于第一项经胎盘致癌的研究中增加的肿瘤发生率，总结出假说性的危险应与其已被证实的疗效进行权衡。

生殖毒性 ：在动物试验中未发现拉米夫定有致畸作用，但在相对较低的全身药物暴露下，拉米夫定可以增加兔子早期胚胎的死亡，这与人的情况一致。大鼠试验未发现相似的作用，即使在很高的全身药物暴露下。

齐多夫定在上述两种动物中的作用类似，但必需在很高的全身药物暴露下。在器官发生时给予大鼠以产科的毒性剂量会导致畸形的发生率增加，但在低剂量下未见致胎儿畸形的证据。

阿巴卡韦对发育中的大鼠胚胎及胎儿有毒性，但对兔子无此毒性。这些作用包括胎儿的体重减轻，胎儿浮肿，以及胎儿骨骼发育异常/畸形，早期胎死宫内和死产。由于这种胚胎-胎儿毒性，阿巴卡韦的致畸作用尚无定论。

大鼠生育力的研究表明阿巴卡韦对雄性或雌性的生殖能力均无影响。拉米夫定和齐多夫定对生殖力均无任何影响。对于男性患者，齐多夫定不会影响精子的数量、形态和活动性。

吸收 ：口服阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定在胃肠道内吸收迅速、良好。正常情况下，成人口服阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的绝对生物利用度分别为83%、80-85%和60-70%。

对HIV-1感染的病人进行的药代动力学研究发现，单用本品或拉米夫定/齐多夫定复方制剂与阿巴卡韦联用时，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的稳态药代动力学参数相似。健康志愿者中进行的本品生物等效性研究中获得的稳态参数值也相似。

将拉米夫定/齐多夫定复方制剂与同时服用150 mg拉米夫定和300 mg齐多夫定进行了一次生物等效性研究，同时还研究了食物对药物的吸收速率和吸收量的影响。结果表明，空腹服用时，拉米夫定/齐多夫定复方制剂与同时服用150 mg拉米夫定和300 mg齐多夫定两个单方制剂具有生物等效性。

将本品与同时服用300 mg阿巴卡韦、150 mg拉米夫定和300 mg齐多夫定进行了一次生物等效性研究，同时还研究了食物对药物的吸收速率和吸收量的影响。结果表明，空腹服用时，本品与同时服用300 mg阿巴卡韦、150 mg拉米夫定和300 mg齐多夫定的单方制剂在AUC和Cmax上具有生物等效性。食物降低本品的吸收[轻度减少Cmax(平均为18-32%)，增加Tmax(约1小时)]，但不改变吸收的程度(AUC)。这些改变无临床相关性，因此建议服用本品不受食物的限制。

齐多夫定与拉米夫定同时服用时，观察到齐多夫定的Cmax(28%)适度增加，但总体暴露水平(AUC)没有明显改变。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学没有影响。观察到阿巴卡韦对齐多夫定(Cmax减少20%)和拉米夫定(Cmax减少35%)的作用。

分布 ：静脉注射研究表明，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的平均分布容积分别为0.8、1.3和1.6 L/kg。在大于治疗剂量范围时，拉米夫定的药代动力学呈线性，其血浆蛋白的结合率有限(体外试验中，拉米夫定与血清蛋白的结合率<36%)。而齐多夫定与血浆蛋白的结合率为34-38%。体外研究阿巴卡韦与血浆蛋白的结合表明，治疗剂量下，阿巴卡韦与人血浆蛋白呈低、中度结合(约49%)。这说明通过血浆蛋白转换作用引起这些药物与其它药物发生相互作用的可能性很低。

本品不太可能发生因结合位点的转换而产生药物间相互作用。

资料表明，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定能通过中枢神经系统而进入脑脊液。口服2-4小时后，拉米夫定和齐多夫定脑脊液和血清中的浓度平均比例分别为0.12和0.50。拉米夫定通过的实际量及其与临床疗效的关系尚不清楚。

研究证实阿巴卡韦脑脊液/血浆的AUC比率为30-44%。阿巴卡韦600 mg，一天2次，观察到的峰浓度值是IC50值0.08 ug/mL或0.26 uM的9倍。

代谢 ：拉米夫定的代谢是其清除的次要途径，主要通过肾清除排出其原药。由于拉米夫定经肝的代谢少(5-10%)，和血浆蛋白的结合低，因而发生较少的药物相互作用。

齐多夫定在血浆和尿液中的主要代谢物为5'-葡萄糖醛酸，所用剂量中约50-80%由肾排出。已证实齐多夫定在静脉注射后的一个代谢物为3'-氨基-3'-脱氧嘧啶(AMT)。

阿巴卡韦主要由肝代谢，服用剂量中约低于2%是以原型经肾清除。在男性中的代谢主要途径是通过乙醇脱氢酶和葡萄糖醛酸化作用将剂量中约66%的药物生成5'羧酸-5'-葡萄糖苷酸经尿排出。

清除 ：拉米夫定的消除半衰期为5-7小时，平均全身清除率为0.32 L/h/kg，主要通过有机阳离子转运系统经肾清除(>70%)。肾损害病人由于肾功能不全而使拉米夫定的清除率减低。肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 50 mL/分的病人需减少剂量。

从静脉注射齐多夫定的研究知其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均全身清除率为1.6 L/h/kg，肾清除率约为0.34 L/h/kg，通过肾小球滤过及肾小管分泌排出。齐多夫定的血药浓度在晚期肾衰患者中会升高。

阿巴卡韦的平均半衰期约为1.5小时。经300 mg，每天2次的多次口服剂量后，阿巴卡韦无明显的累积。阿巴卡韦的清除首先是经肝代谢，随后代谢产物主要经尿排出。尿中的代谢产物和原型约占阿巴卡韦剂量的83%，其余通过粪便清除。

特殊人群 ：肝损伤病人 ：尚无肝损伤的病人服用本品的资料。肝硬化病人的有限资料表明，葡萄糖醛酸化作用的降低可能导致肝损伤病人体内齐多夫定的累积。中、重度肝损伤病人的资料表明，肝功能紊乱不会显著影响拉米夫定的药代动力学。阿巴卡韦主要由肝代谢。安全性的分析数据支持轻度肝损伤病人服用阿巴卡韦300 mg，一日2次。尚无中重度肝损伤病人阿巴卡韦药代动力学的研究资料，因此本品禁用于中重度肝损伤病人。

肾损伤病人 ： 已测得拉米夫定的清除半衰期为5-7小时。其平均全身清除率约为0.32 L/h/kg，主要通过有机阳离子转运系统经肾清除(>70%)。对肾损伤病人的研究表明肾功能紊乱会影响拉米夫定的清除。

从静脉注射齐多夫定研究知其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均全身清除率为1.6 L/h/kg，肾清除率约为0.34 L/h/kg，通过肾小球滤过及肾小管分泌排出。齐多夫定的血药浓度在晚期肾衰患者中会升高。

阿巴卡韦主要经肝脏代谢，约2%的阿巴卡韦以原形由肾排出。药代动力学在晚期肾病患者和正常肾功能者相同，因此肾损害时不必调整用药量。

由于可能需要调整拉米夫定和齐多夫定的剂量，因此，建议对肾功能降低(肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 50 mL/分)病人使用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的单方制剂。本品禁用于晚期肾病患者。

老年病人 ：65岁以上病人尚无药代动力学资料。

本品耐受性好，不产生耐药性，且与大多数抗艾滋病药物有协同作用，其药效与蛋白酶抑制剂相当，有较高的药效/药价比。对于用其他药物已产生耐药性的患者，可加入或以本药品替换，均可有效的抑制HIV病毒。在一项与Combivir联用的临床研究中，经过24周的治疗，阿巴卡韦/Combivir组(n=282)与英地纳韦/Combivir组(n=280)均有65%的患者血浆HIV-IRNA低于400/ml，CD4细胞计数则分别增加103/mm3和105/mm3；在另一项对比阿巴卡韦/epivir/齐多夫定(n=87)与拉米夫定(n=86)疗效及安全性的研究中，治疗48周时，患者HIV-IRNA水平低于400/ml的比例分别为64%和60%。