阿司咪唑（astemizole）化学名为1-[(4-氟苯基)-甲基]-N-[1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-胺，白色粉末，分子式为C28H31FN4O，分子量为458.57000，密度为1.2 g/cm3，熔点为172.9ºC，沸点为627.3ºC at 760 mmHg。临床上主要治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应症状及体征。
化合物简介
基本信息
中文名称：阿司咪唑
中文别名：1-(4-氟苄基)-2-(1-[4-甲氧基苯乙基]哌啶-4-基)氨基苯并咪唑; 1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺;
英文名称：astemizole
英文别名：Paralergin; 1-(4-fluorophenylmethyl)-N-{1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amine; Hismanal(R); Retolen; [3H]-Astemizole;
CAS号：68844-77-9
EINECS号：272-441-9
RTECS号：DD8968000
分子式：C28H31FN4O
分子量：458.57000
结构式：
精确质量：458.24800
PSA：42.32000
LogP：5.36220
物化性质
外观与性状：白色粉末
密度：1.2 g/cm3
熔点：172.9ºC
沸点：627.3ºC at 760 mmHg
闪点：333.2ºC
折射率：1.623
储存条件：通风低温干燥,与库房食品原料分开存放
毒理学数据
急性毒性LD50大鼠(mg/kg):>2560口服。
分子结构数据
1、 摩尔折射率：133.94
2、 摩尔体积（cm3/mol）：379.8
3、 等张比容（90.2K）：981.0
4、 表面张力（dyne/cm）：44.5
5、 极化率（10-24cm3）：53.09
计算化学数据
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:6
2.氢键供体数量:1
3.氢键受体数量:5
4.可旋转化学键数量:8
5.互变异构体数量:2
6.拓扑分子极性表面积42.3
7.重原子数量:34
8.表面电荷:0
9.复杂度:599
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1
合成方法
化合物(I)和碘甲烷在乙醇中回流8h，环合得到化合物(Ⅱ)。再水解脱去酯基，得到化合物(Ⅲ)。用对甲氧基苯乙基溴进行N-烷基化，得化合物(Ⅳ)。再用对氟苄基溴烷基化，得阿司咪唑。
1. 1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮的制备
在反应瓶中加入2-羟基苯并咪唑5.0g(37.3mmol)和NaH 1.6g(53mmol)(NaH含量大约为80%,浸入矿物油中)的DMF 100ml的悬浮液.加毕.在60ºC.(最好有N2保护)搅拌反应1h.再加入4-氟苄基氯(FBC)5.4g(37mmol),加热(60ºC)搅拌反应5.5h.冷却至室温后加入冰水700ml,用二氯甲烷(500ml×2)提取.有机层用食盐水洗.无水Na2SO4干燥.过滤.滤液减压浓缩.剩余物用石油醚析晶.得1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮固体8.0g,为无色结晶mp178~179ºC,收率88%.
2. 1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑的制备
在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮5.0g(20mmol)和POCl3 28ml(300mmol),搅拌加热回流5.5h.蒸除过量的POCl3,往剩余物加入冷水600ml,用稀氨水(即NH4OH)调至碱性,析出沉淀,过滤收集,用石油醚/二氯甲烷(2:1)重结晶,得无色结晶1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑4.4g,收率84%,mp75~76ºC.
3. 4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯的制备
在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑3.32g(12.7mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯4.2g(26.4mmol),在氩气保护下搅拌升温至125 ºC,在该温度搅拌反应5h.冷却后加入10%NaOH水溶液60ml ,混合物用二氯甲烷提取,有机层用食盐水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩至干(减压下),剩余固体用闪式(快速)色谱法提纯,以二氯甲烷洗脱(固体粗品也用二氯甲烷调配进柱) ,得到固体用二氯甲烷/二异丙醚(2:1)重结晶,得4[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯无色结晶2.82g,收率56%,mp179~180ºC.
4. 1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐的制备
在反应瓶中加入4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯2.1g(5.3mmol)和48%氢溴酸130ml,强烈搅拌下加热,搅拌回流1h.真空下蒸除过量的氢溴酸,剩余物用2-丙醇结晶,得1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐2.5g,收率95%,mp280 ºC.
5. 阿司咪唑的合成
在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐4.86g(10mmol)、NaH1.2g(80%含量#浸入矿物油中)和KI1.7g(10mmol)悬浮于DMF100ml的悬浮液,搅拌升温至70 ºC(在氩气保护下),在该温度下搅拌反应10h,然后加入4-甲氧基苯乙基氯1.71g(10mmol),连续搅拌加热(60~70 ºC)反应2h.冷却后,加入10%NaOH水溶液100ml,产生沉淀,过滤,用二异丙醚重结晶得阿司咪唑2.3g,收率50%,
用途
新H1组胺受体拮抗剂.可选择性作用于组胺Hl受体,结合力强于常规抗组胺药,且持续时间长.适用于慢性荨麻疹、枯草热、季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘等的治疗.
本品属新型组胺Hl受体拮抗剂,可选择性作用组胺Hl受体,结合力强于常规抗组胺药,且持续时间长,但睡意镇静作用弱.用于慢性荨麻疹、枯草热、季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘等的治疗.
药物相关信息概况
药理毒理：
本品为没有中枢镇静和抗胆碱能作用的强效及长效组胺H1受体拮抗剂。由于它作用时间持久，每日一次可控制过敏症状24小时。受体结合研究表明，本品在药理学剂量下，能提供完全的外周H1受体结合率。由于其不通过血脑屏障，所以对中枢H1受体无作用。
药代动力学：
人体药代动力学研究表明：本品口服吸收快，服药后1～2小时血药浓度可达峰值。本品具有广泛的首关代谢和组织分布。达稳态时，阿司咪唑加上其活性代谢产物——去甲基阿司咪唑的平均血浆峰浓度为3～5ng/ml。阿司咪唑的终末半衰期为1～2天，去甲基阿司咪唑则为9～13天。本品代谢产物主要通过胆汁经粪便排出体外。
适应症
本品用于治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应症状及体征。
用法用量
1．成人常用量口服。一次 10mg，一日 1次。
2．小儿常用量口服。6岁以下小儿按体重 0.2mg/kg；6～12岁每日 5mg；12岁以上剂量同成人。
禁忌：
（1）对本品过敏者禁用。
（2）妊娠妇女禁用。
（3）由于本品广泛经肝脏代谢，故有严重肝功能障碍者禁用。
（4）存在Q-T间期延长和低钾血症患者禁用。
（5）禁忌与已有心律失常者的某些治疗药物合用。如：抗心律失常药、安定药（Neuroleptic）、三环类抗抑郁药、特非那丁。
（6）禁忌与艾滋病毒蛋白酶抑制剂（如：利托那韦、茚地那韦），米贝拉地尔（Mibefradil），治疗剂量的奎宁合用。
（7）禁忌超剂量服用。
不良反应：
（1）心血管系统：根据国外文献报道，超量服用本品可发生Q-T间期延长或室性心律失常，包括表现为晕厥的尖端扭转型室性心动过速。
（2）偶见体重增加，过敏反应（如：血管性水肿、支气管痉挛、光敏感、瘙痒、皮疹），且有个别惊厥、良性感觉异常、肌痛/关节痛、水肿、情绪紊乱、失眠、恶梦、基转移氨酶升高和肝炎的报道。其中大部分病例是否与息斯敏有直接关系尚不明确。
注意事项：
（1）因阿司咪唑广泛地经肝脏代谢，患有显著肝功能障碍的患者应尽量避免服用本品。
（2）具有心电图Q-T间期延长倾向的患者服用阿司咪唑有可能导致Q-T间期延长和/或室性心律失常。因此建议患有先天性Q-T综合征或同服可能延长Q-T间期的药物（包括抗心律失常药和特非那丁）及低血钾症的患者应尽量避免服用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药：
（1）动物实验表明，阿司咪唑对生殖功能无影响、无致畸作用，在给很大剂量（40mg/kg）时，对家兔胚胎无毒性，但对大鼠胚胎有毒性作用。在大样本的人群试验中，阿司咪唑不增加胚胎异常。
（2）在对哺乳期的狗进行的实验中，阿司咪唑及其代谢产物从母乳中排出，但其浓度很低。
（3）阿司咪唑在孕妇和哺乳期妇女中应用尚未发现对发育中的胎儿存在潜在的危害。哺乳期妇女必须在医生指导下权衡利弊使用。
儿童用药：
尚未明确。
老年用药：
老年患者用药同成人。
药物相互作用：
（1）此药对中枢神经系统抑制药和酒精无增效作用。
（2）红霉素、酮康唑等肝酶抑制药可抑制本品的代谢，使药物在体内积蓄而引起尖端扭转型心律失常，严重时可导致死亡。
药物过量：
超常大剂量服用阿司咪唑后，有可能出现心律失常，一些严重的危及生命的心律失常，如Q-T间期延长、尖端扭转型室速及其他室性心律失常主要发生于超量服用阿司咪唑的患者，有罕见病例表明，尖端扭转型室速可发生于用量20～30mg/日的患者（推荐剂量的2～3倍）。在个别病例中，严重的心律失常以一次或更多次的晕厥发作为先导或与之相关。因此，服用阿司咪唑的患者如发生晕厥，应立即停药并进行适当的临床检查，包括心电图检查。过量中毒时，应采取支持疗法，包括洗胃和催吐，并进行密切的心电图监护。若出现Q-T间期延长应继续监护，直至Q-T间期恢复正常。可以采用适当的抗心律失常的治疗，但应避免使用可延长Q-T间期的抗心律失常药物。对肾功能不全病人的研究表明，血液透析不会增加阿司咪唑的清除。
中毒与措施
阿司咪唑（息斯敏）为可选择性地阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，作用强而持久，无中枢神经抑制和抗胆碱作用，不易透过血脑脊液屏障，大部分在肝内被代谢。在用药量为成人的2倍时（20mg）也无明显催眠作用。口服吸收迅速，半衰期1～9d。常用量10mg/d。主要用于治疗皮肤黏膜的过敏性疾病和其他变态反应。
临床表现
1.主要不良反应有头痛、眩晕、心慌、胸闷、出冷汗、心电图示心肌缺血及心律失常等。
2.个案不良反应报告如下。
（1）心电图显示频发室性早博、Q-T间期延长，伴I度房室传导阻滞。
（2）心电图示P-R间期延长。
（3）突发心绞痛。
（4）头痛。
（5）心慌、眩晕，伴有闭眼惊恐感。
（6）癫痫发作。
（7）发音不清。
（8）荨麻疹型药疹、血管神经性水肿和过敏性休克。
（9）短暂性功能丧失和月经失调。
治疗措施
阿司咪唑中毒的治疗要点为：
1.大量摄入者予洗胃，后灌服活性炭和导泻。
2.对心肌抑制和Q-T间期延长者予5%碳酸氢钠250ml静注可能有效。
3.对症、支持治疗。
专家点评
阿司咪阿司咪唑自1983年上市以来，在许多国家得到了广泛应用。国外研究显示阿司咪唑治疗荨麻疹的总有效率为74%。国内的一项多中心双盲安慰剂对照试验表明阿司咪唑对急性荨麻疹的总有效率为82.9%，对慢性荨麻疹的总有效率为86.0%，均显著高于安慰剂，主要不良反应为嗜睡、倦怠、口干等，连续用药3个月的患者中，半数有食欲及体重增加。阿司咪唑的心脏毒性虽然发生率较低，但由于后果严重，已限制了它的应用。阿司咪唑为强效和长效的H1受体拮抗剂，无中枢镇静和抗毒蕈碱样作用。代谢产物去甲阿司咪唑仍有抗胆胺作用。长期服用可增进食欲和增加体重，服用过量可引起心脏Q-T间期延长和室性心律失常。适用于各种原因引起过敏性疾病。