明朝末年，皇帝朱常洛（
刘文治饰）老来得子，是为皇三子朱由校（
文章饰），此时锦衣卫校尉杨天石（谭凯饰）接到线报：“刺客入宫”，迅即入宫侍卫，谁知潜入宫禁暗杀三皇子者竟是杨结拜兄弟之一萧云天，杨天石拼死护救，皇子生母仍被杀，萧亦自尽。现场线索发现，杀手竟为皇嫡子朱由检生母、当朝皇后所派。老皇帝悲恨之余，欲立朱由校为太子，遭首辅杨涟强烈反对，皇帝遂徙杨涟，并命杨天石鸩杀皇后，但杨天石却对皇长子朱由桤（
李强饰）及锦衣卫指挥使钱仕达心生疑惑。
宫禁失察，钱仕达及魏公公俱被责罚，为迷惑圣聪，魏及杨天石另一结拜兄弟钱宁，找来与被刺皇妃长像相似的京师第一美女客印月（
马伊琍饰）为乳娘。客印月因被盗贼李进忠奸污失身并生下一子，俱为杨天石所救，二人生出刻骨铭心之爱，但客为救李进忠（
黄志忠饰）之命，私自进宫为皇三子做乳娘，皇帝见之，龙颜大悦，封客印月为奉圣夫人并据为己有。客印月锁居宫中十六年，竟未能见情人杨天石一面，只有飞鸽传情。客印月与李之子也被天石养大，取名布衣，而李进忠亦自宫为太监，拜魏公公为义父，更名魏忠贤。忽辽东事变，后金入寇。朱由检代父出征，宁远一役，努尔哈赤被炸死，朱由检一战而胜，太子之位，非他莫属。而此时朱由校也被布衣从朱由桤派来的杀手刀下所救，二人遂结拜为兄弟。朱由校从小满怀仇恨，心灵扭曲，他利用杨天石及客印月一家三口之暧昧关系，杀死朱由桤及钱仕达，并弑君夺嫡，即位登基，是为天启皇帝。朱弑君之际，性情大乱，乱伦奸污客印月，并欲据为己有，客印月逃出宫禁，流亡江南，为天下狂禅、致仕后沦落江湖且为昆剧班主的李贽先生看重，以客印月为千古绝唱《牡丹亭》主演。杨天石苦寻至江南，与客印月终于复合，却再次陷入宫廷政变的血雨腥风之中。
藩邸江南的朱由检秘密秣马厉兵，收服与朱由校有杀父之仇的锦衣卫钱宁为其所用。得知朱由校皇子即将诞生，即派先前诈死的萧云天前去行刺，胎儿母子俱死，萧亦死于魏忠贤及其东厂之手，天石及钱宁十分悲痛。朱由校得知皇兄朱由检阴谋，亲率锦衣卫大军讨伐江南，但心中念念不忘者，仍是淫念太深的对象客印月。朱由检遂利用客印月，引诱朱由校身陷信王府，以巨金购置的西洋火炮将王府炸成废墟。朱由校死后，朱由检即位，是为明朝最后一代皇帝崇祯。千钧一发之际，竟是终生唯利是图的钱宁救了杨天石和客印月一家人的命，这个生前的花花公子，临难之际，壮怀激烈。锦衣卫作为宫廷侍卫军，法外之法的刑讯机构，即在君主绝对专制的中国封建社会，亦属独一无二。本剧三位锦衣卫，萧天云惟命是从，钱宁唯利是从，杨天石惟情是从，纠缠着明末天下第一美女客印月的爱恨情仇，伴随着三代皇帝父子兄弟相残的血雨腥风，演出了一曲抗争政治黑暗、寻觅真情良知的旷世悲歌。
该剧取材于明朝晚期锦衣卫的史实，艺术地展示了特殊时期的历史人物、皇宫情节和爱情故事。该剧将正史与野史相结合，在历史的背景下讲述一个让观众为之揪心的曲折故事，意在谋求一种历史剧的新说，淋漓尽致地展示了宫廷内幕和人物情感。（新浪娱乐评）
该剧围绕锦衣卫的种种传奇展开，情节扑朔迷离、悬念重重、环环相扣，剧中的锦衣卫一开始只是各派实施阴谋的工具，直至他们渐渐地觉悟了，并在追求正义和真情的过程中，有了对自由和个性的向往。（《扬子晚报》评）