鄂西南与重庆东部、湖南的西北角相毗邻，地处三峡腹地，属于二级高山区。主要组成部分是恩施土家族苗族自治州，解放初期曾被称为鄂西自治州。地处我国实施西部大开发战略的区域内，恩施土家族苗族自治州是湖北省唯一的少数民族自治州，也是湖北省唯一享受国家西部大开发政策的地区。全州辖恩施市、利川市、巴东县、建始县、宣恩县、咸丰县、鹤峰县、来凤县8县市，2.4万平方公里，380万人口，其中以土家族苗族为主的少数民族人口占52.6%。 鄂西南地区的中心城市——素有世界硒都之美誉。

鄂西南境内长江水道和东西走向的318国道公路，是贯通我国中西部的生命线，南北走向的209国道公路，是连接我国南北部的重要通道之一。2009年沪蓉高速通车贯穿整个鄂西南地区，2011年耗巨资建成的宜万铁路通车。恩施洲处在长江三峡库区，又是正在进行梯级开发的清江源头，是长江上游的重要生态屏障。

鄂西南属云贵高原与东部低山丘陵的过渡区域，境内小气候发育，冬无严寒，夏无酷暑，雨热同期，降水充沛。独特的地理气候环境，造就了生物的多样性。地处鄂西南的恩施州森林覆盖率已达到62%，素有“鄂西林海”、“华中药库”、“天然植物园”、“烟草王国”的美称。恩施州所产“毛坝生漆”、“金丝桐油”、“利川鸡爪黄连”、“富硒茶叶”、“恩施板党”等土特产品斐声海内外。鄂西南矿产资源也极为丰富，已探明矿产60种，分别占全国和全省矿种的40%和55%，其中具有D级以上储量的矿产16种，尤其是硒、铁、煤、石煤、天然气、磷、硫铁矿、耐火粘土等矿产占全省第一位。鄂西南中心城市——恩施也因此被命为“世界硒都” 。恩施州处在举世闻名的神龙架原始森林--长江三峡--张家界国家森林公园黄金旅游带中间，境内三峡风光、神龙溪漂流、清江闯滩和坪坝营休闲旅游等精品，令游人留连忘返。 鄂西南是一方革命红土地。董必武、贺龙、周逸群、关向应、陈连升、肖克、廖汉生等老一辈无产阶级革命家开辟了这片红色沃土。第二次国内革命战争时期，恩施是湘鄂西革命根据地的重要组成部分，贺龙元帅领导的中国工农红军在这里开展武装斗争8年之久，为中华人民共和国的解放事业就有1.2万恩施各族儿女为国捐躯，血染清江。抗战时期，恩施责无旁贷的成了湖北省临时省会和抗战大后方，著名作家马识途以如火如茶的求翻身闹革命为背景，写下长篇名著《清江壮歌》。