西多福韦又称昔多呋韦，化学式为C8H14N3O6P ，分子量279.18700 ，为蓬松的白色粉末，熔点260℃(分解)，密度：1.76 g/cm3 ，沸点：609.5ºC at 760 mmHg 。单水合物：UV最大吸收(Ph=2)：279nm(ε13000)。本品为开环核苷酸类似物,是抗巨细胞病毒(CMV)新药。

外观与性状：松软的白色粉末

密度：1.76 g/cm3

熔点：260ºC

沸点：609.5ºC at 760 mmHg

闪点：322.4ºC

折射率：1.656

蒸汽压：2.11E-17mmHg at 25°C

符号： GHS06

信号词：危险

危害声明：H301; H315

警示性声明：P301 + P310

海关编码：2933599090

WGK Germany：3

安全说明：S26-S36

危险品标志 T

危险类别码 25-38

安全说明 36-37-45

毒害物质数据 113852-37-2(Hazardous Substances Data)

1、 摩尔折射率：58.29

2、 摩尔体积（cm3/mol）：158.6

3、 等张比容（90.2K）：489.2

4、 表面张力（dyne/cm）：90.5

5、 极化率（10-24cm3）：23.10

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:-3.6

2.氢键供体数量:4

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:6

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积146

7.重原子数量:18

8.表面电荷:0

9.复杂度:417

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

1.将1-(2,3-二羟基丙基)胞嘧啶溶于磷酸三乙酯，在搅拌下加入ClCH2P(O)Cl2,搅拌，再加入乙醚，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤、真空下干燥。然后溶于水，回流。用三乙胺中和，在真空下蒸出溶剂，得到的物质溶于水，用辛酰化的硅胶进行柱层析，用碳酸氢三乙胺盐的缓冲溶液为洗脱剂，洗至盐完全移出。再用含甲醇的该缓冲溶液为洗脱剂洗脱，洗脱液合并，减压蒸出溶剂。加入氢氧化钠溶液，用阳离子交换树脂中和。经过滤、蒸出溶剂。得到的物质用柱层析进行分离，得到产物。

2.从(R)-2,3-O-亚异丙基丙三醇为原料，总收率可达18%。其9步合成路线中关键的一步是胞嘧啶和丙三醇衍生物的缩合，然后加氢还原和水解得到产物。

3.按文献的方法进行制备与合成；即以（S）-2，3-缩亚异丙基甘油醛为起始原料，经还原、酰化、缩合、水解、醚化、酯交换、脱三苯甲基保护、水解、脱苯甲酰基保护、酸化等反应制得昔多呋韦（038）。

（1）（S）-2，3-缩亚异丙基甘油醇（038-1）的制备

在反应瓶中加入（S）-2,3-缩亚异丙基甘油醛46.3g(356mmol)和甲醇470ml,搅拌下分次加入硼氢化钠23.2g(0.613mol),加毕,于室温下搅拌反应12h.过滤,滤液减压浓缩,剩余物用二氯甲烷提取3次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色油状物038-1 41.7g,收率88.7%(质量分数).

(2)(R)-2,3-缩亚异丙基甘油醇甲烷甲磺酰酯(038-2)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-1 5g(38mmol)和二氯甲烷5ml,搅拌溶解,于冰浴冷却下搅拌滴加三乙胺[(Et)3N]8ml(5.8g,57.46mmol).滴加毕,搅拌10min,再慢慢在搅拌下滴加甲磺酰氯[4.3g(38mmol)]甲烷(5ml)液,滴完.滴毕,继续搅拌反应4h.撤去冰浴,加水20ml,充分搅拌后静置分层,分取有机相,依次用饱和NaHCO3水溶液洗,水洗涤3次,再用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色油状物8.42g,收率98%.

(3) 苯甲酰胞嘧啶（038-3）的制备

在反应瓶中加入胞嘧啶10 g(90.09mmol)、吡啶800ml,搅拌1h.慢慢滴加苯甲酰氯[19g(135.2mmol)]的吡啶(20ml)溶液,滴毕,继续在室温搅拌反应5h.过滤,抽干,得白色固体038-3 15.1g,收率78%,mp263 ºC分解.

(4)(S)-N1-[2,3-O-缩亚异丙基-2,3-(二羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-4)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-3 3g(13.95mmol)、DMSO 30ml,搅拌至半透明状,升温至150 ºC ,加入叔丁醇钾2.34g(0.205mmol),再滴加化合物038-2 3.16g(14mmol)溶于二氯甲烷10ml溶液,在同温度下搅拌反应2h.降至室温,加入二氯甲烷20ml,搅拌充分后静置分层,分去水相,取有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色固体038-4 2.10g,收率45.6%,mp193~194 ºC .

(5) (S)-N1-[2,3-(二羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-5)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-4 2.1g(6.3mmol)和甲醇15ml,拌溶解,加入浓盐酸

5ml,室温搅拌反应3h.产生大量白色固体,过滤,滤饼用少量甲醇洗涤,60 ºC 下干燥,得白色固体038-5 1.69g,收率93%,mp190~192 ºC .

(6).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-6)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-5 1.69g(5.84mmol)、吡啶（Py）8.8ml,拌溶解,升温至120 ºC .在该温度下和搅拌下加入三苯甲基氯2.25g(8.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)88mg(0.7mmol),在同温度下搅拌反应15h.降至室温,将反应液中吡啶减压蒸除,加入二氯甲烷10ml,充分振摇溶解,依次用3.3mol/L盐酸水溶液洗,水洗3次,再用饱和NaCl水溶液洗涤,取有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得白色固体038-6 2.64g,收率81.9%,mp122~124 ºC .

(7).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-7)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-6 0.5g(0.94mmol)和无水乙腈6ml,搅拌下加入二乙基[(对甲苯磺酸)甲基]膦酸酯(I)0.48g(1.5mmol)和K2CO3 0.2g,于60 ºC 搅拌反应12h.过滤,除去不溶物,加入水5ml和乙酸乙酯10ml,充分搅拌或振摇后倒入分液漏斗静置分层,分取有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤,用水洗涤2次,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩得黏稠状液体产物038-7 3.75g,未进一步纯化,直接用于下一步反应.

(8).(S)-N1-[(3-羟基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶（038-8）的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-7粗品3.75g(5.5mol)、三氯甲烷30ml,搅拌下再加入三氟乙酸20ml,在室温下搅拌反应5h.反应毕,用饱和NaHCO3水溶液调至PH7,用二氯甲烷提取,分去水相,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黏稠状液体产物 038-8 2.75g,无需纯化,直接用于下步反应.

(9).(S)-N1-[(3-羟基-2-膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-9)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-8 2.75g(6.25mmol)(粗品)、二氯甲烷15ml,于室温搅拌30min.加入三甲基溴硅烷2.86g(3.6mmol),室温下搅拌反应18h.将反应液减压浓缩至干,剩余物加乙醇40ml和水10ml混合,再搅拌5h.产生大量固体,过滤,干燥,得白色固体038-9 1.29g,收率68%(以化合物038-7计,3步收率),mp184~186 ºC .

(10)[[(1S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]酸(昔多呋韦)038的合成

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-9 1.29g(3.36mmol)和浓氨水5ml,于室温搅拌反应3h,应毕,将反应液减压浓缩得白色固体,加水3ml溶解,慢慢在搅拌下加入浓盐酸调至PH3.5,室温搅拌反应5h.减压浓缩得白色固体0.82g,用甲醇重结晶,得白色固体0.66g,收率84%,mp261 ºC (分解)。

本品为开环核苷酸类似物,是抗巨细胞病毒(CMV)新药,对人CMV很强的抑制作用,活性是更昔洛韦(Ganciclovir)的10余倍;对其他疱疹病毒,如I型和II型单纯疱疹病毒(HSV-I)、HSV-II)、水痘-带疹病毒(VZV)、E-B病毒、疱疹6型病毒(HHV

-6)、腺病毒及人乳头瘤状病(HPV)亦有很强的活性.本品与膦甲酸钠(Foscanet sodium)、阿昔洛韦(Aciclovir)以及齐多夫定(Zidovudine)合用有加成或协同效应.作用机制是在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯及磷酸胆碱的加成物，这些活性物抑制DNA聚合酶,竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5'-三磷酸酯整合人病毒的DNA,缓DNA成,并使病毒DNA去稳定性,从而抑制病毒复制.因本品活性形态受细胞酶而不是病毒酶的作用,故病毒的突变不会使本品产生耐药性.临床上本品用于治疗敏感病毒引起的感染,如CMV视网膜炎、AIDS患者黏膜及皮肤HSV-I型和HSV-II型感染、乳头状瘤病毒感染等。本品毒性小，但有一定肾毒性，与丙磺舒合用可降低其肾毒性。

本药是具有抗病毒活性的无环核苷磷酸衍生物。其作用机制是竞争性抑制脱氧胞嘧啶-5-三磷酸盐，抑制病毒的DNA聚合酶并掺入病毒的DNA，使其失去稳定性，进一步减慢DNA的合成而达到清除病毒。此外，由于本药在体内由细胞激酶转变成它的活性二磷酸形式，而不依赖病毒感染，因此，不同于更昔洛韦，病毒对本药不易产生耐药性。

静脉给药3～10mg/kg，1h后血药浓度为7～24μg/ml，联用丙磺舒可获得较高的峰浓度(26～43μg/ml)。药物在体内分布容积(Vd)为500ml/kg，与血浆蛋白结合率极低(约为0.5%)。很少经肝脏或其他系统代谢。主要在细胞内被酶磷酸化为有活性的二磷酸盐和无活性的单磷酸盐。药物主要经肾排泄(70%以原形从尿中排出)，肾清除率为84%～98%。母体化合物的清除半衰期约为2.5h，其活性代谢物西多福韦二磷酸盐的清除半衰期约为17h。

用于治疗获得性免疫缺陷综合征患者的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。

1.对本药过敏者。2.对丙磺舒或磺胺类药物过敏者。3.严重肾功能损害者(血清肌酸酐>1.5mg/dl，肌酐清除率≤55ml/min，或尿蛋白浓度≥100mg/dl)。

静脉用药有良好的耐受性；主要毒性为中毒性肾损害，其他不良反应为中性粒细胞减少和外周神经病。1.血液 有报道西多福韦可致中性粒细胞减少，但中性粒细胞减少症与剂量无相关性。2.中枢神经系统 有周围神经病变、乏力、神志错乱、惊厥、异常步态、嗜睡和头痛的报道。临床试验中有出现焦虑的报道，但尚不能确定因果关系。3.泌尿生殖系统 有报道治疗中出现中毒性肾损害，表现为血清肌酸酐升高、蛋白尿、糖尿和血浆磷酸盐、尿酸、碳酸氢盐下降。亦有出现范科尼综合征及西多福韦诱导的尿崩症的报道。4.代谢/内分泌系统 治疗中曾有出现代谢性酸中毒的报道。也曾有肝功能障碍和胰腺炎患者用药后发生代谢性酸中毒导致死亡的报道。5.胃肠道 治疗中有出现恶心(7%)、呕吐(7%)和腹泻(26%)的报道。6.皮肤 治疗中有皮肤糜烂和溃疡的报道。7.眼 治疗中有出现虹膜炎、眼内压改变、视力丧失和葡萄膜炎的报道。8.耳 治疗中有出现耳毒性(伴或不伴耳鸣的听力丧失)的报道。9.过敏反应 治疗中曾有出现过敏反应的报道。

成人：1.静脉滴注 治疗HIV感染患者的巨细胞病毒视网膜炎：推荐剂量是5mg/kg，用100ml生理盐水稀释后滴注1h。一周一次，治疗两周(诱导期)，然后每隔一周给予一次5mg/kg的剂量直至视网膜炎好转或出现与治疗有关的毒性。在每次用药前予0.9%的生理盐水滴注1～2h，如能耐受，治疗期间，再予1L生理盐水滴注1～3h。同时，在西多福韦滴注前3h口服2g丙磺舒，然后在西多福韦用药后的第2和第8h各口服1g丙磺舒。2.玻璃体内给药 治疗HIV感染患者的巨细胞病毒视网膜炎：经玻璃体内给予单剂西多福韦20μg(约0.1ml)，然后根据眼底摄像显示的视网膜炎进展情况决定是否给予第二次20μg的剂量。同时在西多福韦玻璃体内注射前3h口服2g丙磺舒，在注射后第2和第8h各口服1g丙磺舒，以减少低眼压，尤其是减少西多福韦对睫状上皮的影响。3.肾功能不全时剂量：治疗中如出现肾功能改变，血清肌酸酐每增加0.3～1.4mg/dl，剂量就应从5mg/kg减少到3mg/kg。但血清肌酸酐>1.5mg/dl时应停止用药。

1.与氨基糖苷类药(如阿米卡星、地贝卡星、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素等)合用，可显著增加中毒性肾损害风险。2.与其他肾毒性药物(如膦甲酸、喷他脒)合用，可显著增加中毒性肾损害风险。

西多福韦对CMV有高度的抑制活性，对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性。并对单纯疱疹病毒（HSV）、带状疱疹病毒（VZV）、人类乳头瘤病毒（HPV）等也有很强的活性。与其它抗CMV药物相比，西多福韦的疗效显著且持久，开始使用头两周每周给药一次，此后每两周只需给药一次，使用方便。

据AntiviraL Research 75(2007)1-13，西多福韦将来注重治疗痘病毒感染及人乳头瘤病毒感染。

优点：

w 抑制DNA多聚酶的作用、阻断DNA的合成，而不依赖病毒激酶；

w 抗病毒谱广，包括单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒及其他病毒（例如EB病毒、带状疱疹病毒6、腺病毒、乙型肝炎病毒），还包括胸甙激酶耐药株和某些膦甲酸耐药株；

w 用药方便，每周用药1次，持续2周，然后每2周用药1次；无需中心静脉插管（每隔2周，外周静脉插管给药1次）。

缺点：很差的生物利用度，因此只能静注。还有较严重的不可逆肾毒性。

w 大多数患者都有发生（53%）；

w 很小的剂量即可发生急性肾功能衰竭；

w 结果导致近曲肾小管细胞损伤和代谢性酸中毒，早期表现为蛋白尿和糖尿；

w 肾功能障碍者（肌酐大于1.5mg/dl）为本品使用禁忌证。

100例CD4+平均计数为6/纳升的AIDS患者和已复发或不能耐受更昔洛韦和膦甲酸治疗的CMV视网膜炎患者，静注两种剂量本品进行随机对照试验。患者一周1次注射5毫克/千克，共两周，其后隔一周注射5毫克/千克（高剂量组）或3毫克/千克（低剂量组），并同时注射丙磺舒4克及两升生理盐水。通过视网膜照相进行评估，两组均能延缓出现新的病损或不使已有的病损加重，而高剂量延缓病情发展的平均时间较低剂量组有显著性差异。

另一组试验，48例AIDS患者和未经治疗的CMV视网膜炎患者随机分为立即治疗组和延迟治疗组。立即治疗组CD4+平均计数为6/纳升，一周1次静注5毫克/千克，共两周，其后隔一周注射5毫克/千克；延迟治疗组CD4+平均计数为9/纳升，一旦发展为CMV视网膜炎立即用西多福韦治疗，两个治疗组均同时注射丙磺舒4克和1升生理盐水。结果为，立即治疗组发展为CMV视网膜炎的平均时间为120天，延迟治疗组为22天（P<0.001）。延迟治疗组在平均时间为19天后开始出现CMV视网膜炎症状的16位患者，经西多福韦治疗后发展为CMV视网膜炎的平均时间为169天（P=0.002）。

西多福韦（cidofovir, HPMPC）是新型的胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，由美国Gilead 公司开发。

西多福韦注射液（商品名：Vistide）1996 年首先在美国上市，随后在英、法、意等多国上市。Gilead公司负责Vistide在美国市场的销售，海外市场由合作伙伴Pharmacia Corporation公司（现Pfizer公司）负责。

西多福韦的外用凝胶剂型由Gilead公司开发。在完成I、II期临床后，2004年其上市申请（AIDS病人的难治性HSV感染）被FDA拒绝，原因是临床数据不充分（具体原因不祥）。Gilead已中止了cidofovir外用凝胶制剂的开发(Direct communication, Gilead, 29 Jun 2004)。未见到该公司及其他公司后续开发的报道。

此外，还有个别使用西多福韦滴眼液进行动物模型上抗病毒研究的报道。

CDE无该品种原料或制剂的进口/仿制申报记录。

注射液：由于该品种开发较早，FDA网站上无西多福韦注射液临床前/临床研究资料；EMEA网站上有“Vistide”的“SCIENTIFIC DISCUSSION”资料，其中涉及临床前/临床研究的内容较为简单，略嫌不足。