二十年代，广运船行，在广州创业五十年，传至第三代，由周茂长子周明轩（
刘松仁饰）掌管。在轩用心经营下，船行业务不断蒸蒸日上。然而树大招风，周家船行惹来不少外人垂涎，虎视眈眈；周家各房人往往为一己利益，明争暗斗，尔虞我诈，轩可谓腹背受敌。大家族的恩怨情仇，从此而起。
伍玉卿（
赵雅芝饰）本是茂买回来的妹仔，由于卿乖巧聪明，有责任心，得茂的疼惜。茂让卿念书，更让卿当轩的助手，卿与轩渐渐有了感情。可惜廿年前周家船行经历一次大危机，轩无奈要与李家女儿李德蓉结成夫妻，卿为了轩，多年来也默默地付出，不求回报的留在周家。蓉以为轩与卿二人有染，极憎恨卿。蓉联同兄长迫逼周家，目的是逼卿离开。其实轩与卿并无奸情只是知己，但卿为了轩决定离开周家，轩怎会让卿就此离去，就在卿准备离开当日，轩当众批评各人的不是，赞赏卿肯定卿是一心为周家。轩说唯一能留住卿的办法，就是要娶卿为平妻。周家各人再无理由反对，卿终守得云开，感动得热泪盈眶。
轩有一独子周天赐（
张智霖饰），为人贪玩成性，有“败家仔”的称号，常在校园内捣蛋，以捉弄校长、老师、同学为乐；赐一次夜归，爬墙入屋，把倒夜香的何双喜（
佘诗曼饰）的夜香桶踏翻。喜一怒下向轩告状，令赐给轩痛骂一顿。赐对喜怀恨在心，誓要向喜还以颜色。赐不惜人力物力，建桥又炸桥，弄得喜一家搬运夜香狼狈收场。跟着，赐又使出诡计，让喜在众同学面前大出丑！喜性格坚强，活泼乐观，虽然受尽赐捉弄，但绝不退让，从此赐、喜二人结成一对斗气冤家。喜一直暗恋邻居陈继棠（
郑嘉颖饰），棠为人急功近利，知道喜暗恋自己，便当利用她为自己办事。可怜喜还欢天喜地以为自己谈恋爱，对棠全心全意，根不不知棠是个爱情大骗子。时棠为讨女同事欢心，乘机与喜分手。喜初尝失恋滋味，喜把与棠的分手迁怒于赐，向赐进行大报复，赐为了不想再激怒轩，且对于令到喜失恋也有点内疚。喜因失恋痛苦，常借酒消愁。赐总在旁照顾。赐看着喜伤心醉倒后的样子，更加之怜爱，暗下决心要医好喜失恋的伤痛。喜每次酒醉，都惹出不少麻烦事，令赐既尴尬又狼狈。赐对喜示爱，可是喜却仍不大相信，喜故使出各种野蛮行为，处处为难赐以试验，赐不断出丑，闹出不少笑话。二人亦由斗气冤家，变为一对欢喜冤家。
回说轩自从宣布娶卿为平妻后，抽空陪卿回乡探望太婆，完成卿多年心愿，卿十分感动，二人感情更加深厚。正当轩意气风发，感到事业爱情皆称心时，发现森正暗中计划争夺船行牌照，轩不理茂、昌的反对，一意孤行起用卿兄长伍晚成，代表周家上南京争取牌照。轩一往无前的态度，令到昌、茂众人大感不满，大力反对，轩受尽各方的压力，犹如千斤重压，最后不支晕倒。轩带病住院，仍坚守信念，支撑大局，卿一直尽心尽力支持轩。卿为轩的病情，废寝忘食，一时匆忙作了个错误决定，令到一艘大船航行中焚毁。及后，轩立下遗嘱，将船行股份给予卿和赐，要卿主理船行，而赐的股份亦暂时交由卿托管，着卿好好的管教赐。轩安然与卿渡过了人生最后的日子。
赐与喜正式拍拖，霞、蓉请喜一家吃饭，席间蓉介绍了一位有钱又漂亮的女孩子罗碧琪予赐。琪虽明知赐、喜相恋，但好胜心所致，竟用尽心计去勾引赐，破坏二人感情。赐在船行学习做生意，经卿悉心教导，赐成长了。不过，当赐尝到成功的滋味后，渐渐自以为是，不再想受卿管制，竟要求取回股份。其后，赐正式掌管船行后，昌、成台谋陷害赐，赐始终经验不足，中了二人的诡计，赐的股份全被夺去。赐顿时变得一无所有，只有喜仍不离不弃，一直鼓励着赐。这时，卿回来找赐，将当日与赐计算过的一分一毫，连本带利的全归还给赐；赐此时才明白到卿的一番苦心，决定洗心革命，重新振作起来。
《西关大少》的开篇镜头不落俗套：晨曦初现，西式小洋楼中，女声
粤曲清越回旋，串连起家族人物在各自生活场景的纷至登场，各有特色，彰显个性。这种表现形式在无线的剧集中颇为少见，显得磅礴大气，让观众耳目一新。而剧中既有豪门恩怨商场纵横，又有年轻儿女斗气冤家，双线交织发展，一庄一谐，一收一放，戏剧节奏亦是控制到位（新浪娱乐评）。
赵雅芝在戏里担当一个比较讨好的角色伍玉卿。由“洗脚妹”到管家，虽与刘松仁饰演的大少爷有情，多年来依然甘愿做刘松仁背后的女人，最后虽只能屈就成妾，却在刘松仁死后尽心尽力扶持下一代的张智霖，助其重振家业。这个角色本应是外表柔弱，内心坚强、果断、理智，但是赵雅芝从头到尾都是一副唯唯诺诺的“媳妇脸”，在该抛弃身份、顾全大局的时候她并没有把截然不同的一面很好地演绎出来（新浪娱乐评）。
剧中，青春靓丽的佘诗曼扮演的村姑何双喜，衣着光鲜不说，挑粪施肥的动作怎么看都是城市姑娘，不像一个朴素的乡村丫头，这就是香港艺员从没有为角色体验生活的结果（羊城晚报评）。