她于1928年美美学校（黎锦晖继中华歌舞专修学校之后，于1927~1928年间创办的又一所旨在培养歌舞人才的教学、演出机构）时期加入黎锦晖的文艺团队，仅仅经过三个月学习即于1928年5月随黎锦晖率领“
中华歌舞团”前往南洋一带演出。1929年10月回国后，她参加了黎锦晖在
北平组建的“明月歌舞团”，随剧团在华北、东北各地演出，备受好评，与
王人美﹑
黎莉莉及胡笳被称为团中四大天王。1931年，明月歌舞团被联华影业吸纳，薛玲仙遂成为联华名下联华歌舞团的成员。1932年上海一二八事变之后，联华缩紧财政，歌舞团停办，她与40余名老团员决定自力更生，自组明月歌舞剧社，到江南各大城市演出。虽然演员阵容相当豪华，但是由于当时社会秩序混乱、团员思想分歧等原因，剧社的生存举步维艰，最终于1933年正式解散。在黎锦晖文艺团队的几年间，薛玲仙出演过多部风靡一时的歌舞剧和歌舞表演曲，其中还在《葡萄仙子》《
月明之夜》《
春天的快乐》《
可怜的秋香》等歌舞剧或歌舞表演曲中担任主角，成为当时颇有名望的歌舞演员，与明月歌舞团的其他三位女星王人美、
黎莉莉、胡笳并称为歌舞四大天王。
1933年前后，薛玲仙正式进军电影界，短短几年，便主演了诸如《
粉红色的梦》《
南海美人》《
薄命花》等五部电影，并且灌录了《南海美人》及《薄命花》等多首电影插曲。在此期间，还推出了《喜讯多》《说爱就爱》等单曲。三十年代前期，薛玲仙的个人演艺事业达到了巅峰，成为享誉歌坛、影坛的明星。
1926年，薛玲仙与严折西结婚，婚后育有一女（据王人美口述回忆录《
我的成名与不幸》）。后来，薛玲仙沉溺于鸦片之中不能自拔，直接导致了她与严折西在30年代后期的分手。1944年，薛玲仙潦倒病重（一说毒瘾发作，另一说肺病）、在神志不清的状态下冻死在街头，成为当年上海新闻媒介喧腾一时的新闻，其离婚的丈夫严折西也大受打击。