清初，乔家村有狐妖作怪，有村民手执狐狸毛离奇死亡，传闻言之凿凿。出生自山东年画世家的
蒲松龄（
马浚伟饰）与由小玩到大的好兄弟高喆（
陈锦鸿饰）都觉得事情有可疑，遂合力追查，发现有人假扮狐妖出没乔家村，更欲杀松龄灭口，幸得
令狐小翠（
陈法拉饰）相救。其实小翠就是松龄出生时，被松龄父亲蒲槃（
岳华饰）所救的一只小狐狸。松龄把狐妖案告诉蒲槃，要求父亲相助，但蒲槃反叫松龄别多管闲事，加深父子间的矛盾。及后，蒲槃赔偿乔家村村民的损失，而松龄更看到蒲槃与山东布政使郑忠邦（
刘庆基饰）过从甚密，认为父亲官商勾结，父子误会日深。
蒲家的年画工场为赶制年画而招请大批女工，其中一人是千里寻姐的
柳心如（
钟嘉欣饰）。心如之姐心妍（
姚子羚饰）离乡与一位在山东济南做年画的男子私订终身，自此音讯全无，为实践父亲临终托付，心如便应征蒲家工场当女工，藉此查探心研下落。心如因此结识了松龄并以为他就是辜负了心妍的男子，而高喆则发现了心妍的尸体，并在尸体旁发现一支笛。自此衙门便传来笛声，心如认得笛声是当年与姐合奏的童谣。心如与对鬼怪素有研究的松龄合力尝试与心妍沟通。心妍直指凶手是松龄的堂兄柏龄（
陈展鹏饰），更指他就是当日辜负自己的人，而证据亦证明柏龄有杀人动机；正当众人都以为杀人凶手是柏龄时，松龄却查出凶手另有其人。此时，高喆发现自己爱上心如，但心如却对松龄暗生情愫，松龄亦对心如生爱意。
松龄生性不受约束，一次嘲弄官场黑暗引起轩然大波，松龄被收监。蒲槃为救子向忠邦求救，忠邦要他依马旭昇（
刘江饰）女儿的肖像画成“麻姑献寿”，作为新一年年画题材，蒲槃以不得以真人入画的祖训为由拒绝，但为了爱儿松龄，无奈完成这幅年画。忠邦向旭昇美言这是让身为汉人的女儿入宫的好机会，旭昇亦为一己之私顺利通过年画审批，松龄被释放。松龄不知一切是父亲帮忙，当看到蒲槃以旭昇女儿的肖像画成年画，不耻蒲槃所为，与父亲吵起来，父子关系更为紧张。旭昇因年画一事被指假公济私，仕途受阻，向蒲槃问罪，蒲槃求助于忠邦，他竟反面不认人。蒲槃为留有后路，著松龄到深山躲避，松龄只好忍痛离开，而蒲槃则被拉入狱。松龄在深山意外昏迷，幸得小翠相救，而松龄竟灵魂出窍回到蒲家，看到蒲槃为自己所做的一切，深感懊悔。小翠及时把松龄的灵魂叫回来，他才得以苏醒，小翠细心照料松龄，更对他动了真情。松龄决定下山为父平反，父子和好，蒲槃临终前更鼓励松龄考科举做个好官，松龄答应父亲。
松龄终成功中举，可惜因得罪权贵被贬为八品儒学训导，而高喆亦因曾助松龄逃走而被贬为小捕快，二人官场失意，兄弟情更深，更与心如和小翠一同查案助人。高喆快与心如成亲，心如决定悔婚并向他解释自己的心意，高喆愤怒难当，认为松龄勾义嫂，兄弟反目。松龄遇上盗墓案，棺材里财主的尸首不翼而飞，更出现在魏冲（
李天翔饰）的门外，高喆走火入魔，并认定魏冲杀害财主，杀害魏冲，威胁忠邦让他任总捕头。松龄与心如相爱，令小翠妒火中烧，更受高喆唆摆，誓要令二人分开。而高喆亦魔性涌现，誓要铲除异己，追杀松龄，松龄命悬一线，心如、小翠舍命相救。松龄经历种种，感叹人比鬼狐更可怕，寄情于写作《聊斋》之中。
剧中
陈法拉演的狐仙小翠很出彩，这个角色虽然落差很大，但变化过渡得很自然。
陈法拉表演颇为自如，神态上也有几分狐狸味。（
金鹰网评）
《蒲松龄》虽然高潮段落悲情不断，但最终蒲松龄还是相伴一鬼一狐三人成行，也算是另外一种“大结局”。鬼狐同伴这般桥段，果然具备无线剧集向来天马行空的风格。当中自然也有不少漏洞，不过无需深究，最高41点的收视足以证明此剧的成功。（
网易评）
剧中的蒲松龄竟然出身富裕，俨然一副公子哥派头；他写《
聊斋志异》，竟然是因为自己的撞“鬼”经历；最不可思议的是，历史上家有贤妻的蒲松龄，在剧中竟然和自己笔下的聊斋人物一样，惹上了一段“人狐三角恋”。“完全看不出这部剧和蒲松龄有什么关系，感觉这基本上是另一个不痛不痒的聊斋故事。”（
羊城晚报评）
《蒲松龄》的剧情始终没有“大包袱”出现，剧情在松松紧紧间顺利转换，谈情戏也一路占据大半戏份，倒感觉有几分似在看处境剧了。无论是小翠还是
柳心如，都各自有一边倒的拥趸。（
金鹰网评）