建置历史悠久，是南诏国的发祥地。春秋战国时，楚顷襄王遣庄足乔入滇为王，蒙化属滇国。公元前130年（西汉武帝元光五年），汉武帝遣司马相如持节谕西南夷，叶榆诸君长请为内臣，蒙化属汉。公元前109年（西汉元封二年），蒙化更名邪龙，隶属益州郡。公元69年（东汉永平十二年），在滇西置永昌郡，沿袭邪龙县，隶属永昌郡。公元649年（唐贞观二十三年），建宁国王张乐进求让位于蒙氏酋长细奴逻。细奴逻即位后，建立大蒙国，自称奇嘉王，筑山龙山与图城为都。公元741年（唐开元二十九年），皮罗阁将南诏都城从蒙舍城迁至太和城。南诏国在巍山经营了四代，历时92年。宋代设开南县，元、明、清时期，先后设蒙舍千户所、蒙化府、蒙化路、蒙化州后复升为府。
1770年（清乾隆三十五年），改蒙化府为直隶厅，辖漾濞、红岩、马街、赵州等地。清王朝在巍山设置蒙化府，由彝族左氏土官为世袭土知府，历经两朝，承袭17代，历任土知府17人，时间长达513年。
民国元年（1912年）设蒙化府。民国三年改设蒙化县。解放初期，仍设蒙化县。1954年改名为巍山县。 中华人民共和国成立后改名巍山县、
永建县,1961年10月由巍山县分出筹建南涧县，永建回族自治县并入巍山成立巍山彝族回族自治县。1963年9月，经国务院批准设立南涧县，1965年11月27日成立南涧彝族自治县。