③细胞重塑行为和ECM结构变化造成细胞外应力的增强。活化的TGF-B1能使Smad 2/3磷酸化，并进入
细胞核，调控相应的
基因表达，重组
细胞骨架成分，诱导其向肌成纤维细胞转化。
同时，ECM成分在细胞重塑过程中发生相应修饰改变，一方面增加细胞的黏附能力；另一方面细胞外应力增加，又可以通过由ECM成分相连接的细胞骨架蛋白，激活细胞内的多种
信号系统，进一步放大纤维化的
级联反应，加速纤维化的进展。
2.体内肌成纤维细胞的激活，可能是多因子相互
协同作用的结果。尽管TGF-B1单独作用时，可以诱导
成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，然而
组织型纤溶酶原激活剂能显著增强TGF-B1诱导的成纤维细胞活化。同时用TGF-B1和tPA处理
肾间质成纤维细胞，能显著增强其
从头合成α-SMA、产生I型胶原的能力。tPA促纤维化的作用是通过与
细胞膜LRP-1受体结合，诱导其
酪氨酸磷酸化，从而募集B1整合素以及激活ILK信号实现的。在
肾间质纤维化过程中，TGF-B1、tPA、LRP-1、B1整合素和ILK的表达，均明显上调，提示这一信号途径已激活。另外，除tPA外，肾间质纤维化时cTGF和
FGF的表达均增加，可能亦参与了TGF-B1的协同作用，从而促进间质固有
成纤维细胞的活化。上
皮细胞向
间充质细胞转分化(EMT) 存在于正常机体
胚胎发育过程中，并发挥至关重要的作用。在胚胎3个
胚层结构的形成中，
中胚层原始间充质细胞即为上皮
母细胞，通过EMT的方式形成。随后，中胚层的间充质细胞通过“间充质细胞向
上皮细胞转化”的方式，产生次级上皮细胞；而次级上皮细胞再次通过EMT的方式，形成中胚层和
内胚层其他结构的细胞。成为分化发育成熟的上皮细胞，在炎症、创伤等因素的作用下，又可通过EMT产生间质成纤维细胞，参与组织纤维化修复。而
上皮组织来源的
肿瘤细胞，也是通过EMT实现肿瘤细胞在体内的转移。
3．骨髓来源的
纤维细胞骨髓
前体细胞是间质肌成纤维细胞的另一个重要来源，亦称为纤维细胞，约占15%。纤维细胞最初是从循环中源于骨髓的
cD34+
细胞群中分离出的细胞
亚群，形态接近
成纤维细胞。这类
细胞表面，既有淋巴细胞标记，又有间质
细胞标记(如I型胶原)。一般认为这类细胞在组织纤维化中发挥重要作用。纤维细胞表面表达的
趋化因子(如CCL 21)及其受体，对于促进该细胞从循环中向
肾间质纤维化病灶处迁移起关键作用，利用CCL 21中和抗体，阻断ccL21/CCR7的
信号传导，能够显著减轻肾间质纤维化；剔除ccR7基因的
小鼠，其肾间质纤维化及MCP-1
基因表达均显著降低，表明趋化因子及其受体系统，可调控骨髓中
纤维细胞致纤维化作用。
4．其他近年来，有学者认为除上述3条途径外，肌成纤维细胞还有其他来源，如
血管内皮细胞，可通过
内皮细胞向
间充质细胞转分化而产生肌成纤维细胞，参与
ECM的合成；血管
周细胞(pericyte)和血管平滑肌细胞，也可被激活成为肌成纤维细胞。血管平滑肌细胞本身含有aSMA，在病理条件下即可进一步分化成为肌成纤维细胞。由于在病变的
肾间质中，α-SMA阳性细胞多集中在肾小血管和
微血管周围区域，更有力地支持肌成纤维细胞这一来源的假说。