1899年，留学于德国、法国和英国，大部分时间在德国度过，倾倒于
耶利内克的学说。
1908年开始讲授行政法，1911年受文部省委托编写《宪法讲话》，翌年出版。提出“天皇机关说”，主张天皇仅作为国家最高机关而行使统治权，而主权应属国民全体。就此观点与主张“天皇主权说”的东京帝国大学教授上杉慎吉展开论争（美浓部·上杉论争）。
1932 年任贵族院议员，并兼任东京商科大学教授，
九州帝国大学教授。对于他的授课，台湾留日学者朱昭阳在回忆录记载：“学生都喜欢上美浓部的课，他讲起课来，口若悬河，滔滔不绝，旁征博引，逸趣横生，很受学生的欢迎，他的理念，给我很多启发。”
1935年其天皇机关说引发贵族院议员
菊池武夫的强力抨击，极右派教授笕克彦也指控其学说犯了“不敬罪”。被迫辞去贵族院议员之职。遭东京大学解聘，随即其《宪法概要》等五部著作被禁止发行，甚至受到异议人士的刺杀。以后埋头于行政法的研究，继续推崇
立宪君主制下的民主制度。
战后于1946 年被任命为枢密顾问宫，参与审议新宪法。他认为，修宪权没有修改宪法之根本规范的权限，从而对《
大日本帝国宪法》与《
日本国宪法》之间的连续性提出质疑。
1948年被授予
勋一等旭日大绶章。著有《日本国法学》、《日本行政法》和《行政法撮要》等。日本宪法学者
宫泽俊义即是美浓部达吉的得意门生。
其子
美浓部亮吉是经济学家、政治家，1967～1979年12年间三次出任
东京都知事。