1507年(永正4年)的混乱中,会同澄元派消灭了澄之。但是,因为高国的姐姐嫁给了支持前将军义稙的
田山尚顺,义稙上洛之际,高国为澄元所怀疑。1508年(永正5年),高国举起支持将军义稙的大旗,迎接义稙,
大内义兴,田山尚顺军势入京。
1511年(永正8年)船冈山之战,迅速打败了澄元军之后,迎来了高国政权的安定期。但是不久,1518年(永正15年),联合政权支柱之一的大内义兴回国后,高国与将军义稙的分歧加剧。1520年(永正17年),澄元军入京之际,澄元复被任命为家督。而高国也得到了
六角定赖的支持,夺回京都,将义稙追放,迎立由赤松家抚养大的
足利义晴为将军。
1526年(大永6年)高国杀害了有力部将香西元盛,于是元盛的兄弟
波多野稙通、柳本贤治叛逃至晴元(与高国争夺家督的澄元之子)方。
细川晴元及
三好元长利用了高国政权内讧的机会,于1527年(大永7年)登陆本州,拥立
足利义维(义晴的兄弟),设立堺公方府。高国与将军义晴则从京都出逃,前往近江。