恶灵骑士罗比·雷耶斯（
加布里埃尔·鲁纳饰）遭遇了已逃离神盾局的“震波女”黛西·约翰逊（
汪可盈饰），他们一起研究了一处科学设施中出现的“幽灵”。与此同时神盾局也在调查此事，他们发现了神秘的黑暗神书，一本对于人类来说难以消化的知识之书。
拉德克里夫博士偷偷地制造了一个机器人艾达（
马洛里·詹森饰），她有能力来阅读黑暗神书而不受到伤害，但在阅读黑暗神书时，艾达将自己的核心指令与黑暗神书中的知识融合起来。
之后艾达单枪匹马将所有反对她的人用LMD（生命模仿替身）来替换掉并且将他们的思想上传至一个数字世界——框架（Framework）。然而黛西·约翰逊和珍玛·西蒙斯（
伊丽莎白·亨斯屈奇饰）此时还没有被替换，她们决定潜入艾达的框架并将被困在框架中的神盾局特工们解救出来。
《神盾局特工第四季》毫无疑问是该剧的最佳季，恶灵骑士、LMD与九头蛇特工这三个独立的部分共同组成整季的内容，让人感觉故事情节好像并没有该季集数看上去那么多（Collider评）。
《神盾局特工》自从第一季开播以来便吸引了一众粉丝的关心与支持，但随着剧情的发展，不少人开始表示剧情单一、发展张力不足。不过在第四季的到来之后，也有人表示这一季的制作很用心，异人、九头蛇等设置了很多悬念，剧情也有了不一样的发展（腾讯娱乐评）。