永平十六年（公元73年），班超从窦固击北匈奴贵族，旋奉命率吏士36人赴西域。他攻杀了匈奴派驻鄯善的人员，又废亲附匈奴的疏勒王，巩固了汉在西域的统治。章帝初，北匈奴贵族在西域反扑，他在疏勒等地坚守。后得东汉政府援军，联合当地力量，开始反击。从章和元年（公元87年）至永元六年（公元94年），陆续平定
莎车、龟兹、焉耆等地贵族的变乱，并击退月氏的入侵，保护了西域各族的安全以及“丝绸之路”的畅通。永元三年，任西域都护，后封定远侯。他在西域活动达31年，曾遣甘英出使大秦（罗马帝国），至条支的西海（今波斯湾）而还。永元十四年（公元102年）回洛阳时病死。