秦昭襄王四十七年（公元前260年），秦昭襄王派时任
左庶长的王龁率军攻打韩国，夺取上党，上党太守冯亭投降赵国，赵国在长平（今山西
高平西北）屯兵，准备接收上党并防备秦军。同年四月，王龁因此攻打赵国，赵国派将领
廉颇率军还击秦军。秦、赵两军士兵时有交战，赵军士兵冒犯秦军侦察兵，秦军侦察兵斩杀赵军副将茄（姓氏不详，名茄），战事日益扩大。六月，秦军攻破赵军阵地，夺下两座城堡，抓获四名尉官。七月，赵军高筑围墙，坚壁不出。秦军实施
攻坚战，俘虏赵军两名尉官，攻破赵军阵地，夺下西边的营垒。廉颇固守营垒，采取防御态势与秦军对峙，秦军屡次挑战，赵军坚守不出。
赵孝成王多次指责廉颇不与秦军交战，秦国丞相、应侯
范雎派人到赵国花费千金施行
反间计，大肆宣扬道：“秦国最惧怕的，就是马服君
赵奢之子
赵括为将带兵，
廉颇容易对付，他即将投降秦国。”赵孝成王早已恼怒廉颇，因廉颇军队伤亡很多，而且屡次战败，但却坚守营垒不敢出战，再加上听到许多反间谣言，便
信以为真地派赵括取代廉颇率兵反击秦军。
秦国得知
赵括当上将领，就暗地里派白起担任
上将军，让王龁担任尉官副将，并下令军中有敢泄露白起出任最高指挥官者，格杀勿论。赵括一到任上，就发兵攻击秦军。秦军假装战败而逃，同时布置两支突袭部队逼近赵军。赵军乘胜追击，直追到秦军营垒。但是秦军营垒十分坚固，不能攻入，而秦军的一支突袭部队两万五千人已经切断赵军的退路，另一支五千骑兵的快速部队楔入赵军的营垒之间，断绝它们的联系，把赵军分割成两个孤立的部分，赵军运粮通道也被堵住。这时秦军派出轻装精兵实施攻击。赵军交战失利，就构筑壁垒，顽强固守，等待援军的到来。秦昭襄王得知赵军运粮通道已被截断，就亲自到河内，封给百姓爵位各一级，征调十五岁以上的青壮年全部集中到长平战场，拦截赵国的救兵，断绝他们的粮食供应。
同年九月，赵国士兵断绝口粮已经四十六天，军内士兵们暗中残杀以人肉充饥。困厄已极的赵军扑向秦军营垒，发动攻击，打算突围而逃。他们编成四队，轮番进攻四、五次，但仍然不能冲出去。他们的将领赵括派出精锐士兵并亲自披挂上阵，率领他们与秦军厮杀，结果秦军射死赵括。赵括的部队大败，赵军士兵四十多万人向秦军投降。白起认为赵国士兵变化无常，不全部杀掉，恐怕要出乱子，于是用欺骗伎俩将这些降兵全部活埋，只留下二百四十名年纪尚小的士兵放回赵国。此战前后秦军共杀死赵军达四十五万人，赵国上下一片震惊，史称
长平之战。
秦昭襄王四十八年（公元前259年）十月，白起回秦国，秦王命秦军兵分三路攻打赵国，派王龁为将，率军攻打并夺取赵国的
武安和皮牢。
秦昭襄王四十九年（公元前258年）正月，当时五大夫王陵奉命率军攻打赵国的都城
邯郸（今河北邯郸）。王陵进攻邯郸，但战果甚少，进展不大，秦国便增派部队援助王陵继续作战。结果王陵部队损失五个校的兵力，损失军营，秦昭襄王因王陵作战不力而将其免职，改派王龁代替王陵统率部队。八、九月，王龁围攻邯郸，但没能攻克下来。楚国派春申君黄歇同魏国公子信陵君
魏无忌率领数十万大军攻击秦军，秦军伤亡惨重。
秦昭襄王五十年（公元前257年）十二月，秦国调动更多士兵驻扎在汾城附近。当时王龁继续攻打邯郸，但依旧未能攻克。恰逢各国援军向王龁进攻，王龁几次败退，告急使者往返于秦国。
魏无忌率领援军在邯郸城下大败秦军，王龁于是撤除邯郸围军退走，回转投奔汾城附近驻军。二个月后，韩、赵、魏再次组成合纵军逼近汾城，企图阻止王龁从汾城向东进攻，不料王龁抢先进攻合纵军，斩首六千，合纵军向南逃跑，王龁一直追到黄河，合纵军又有两万人死在了黄河里。另一支赵军趁王龁东进时攻下汾城，于是王龁进攻汾城，随即跟随
张唐攻克赵国城邑
宁新中，将其改名为安阳。
秦昭襄王五十一年（公元前256年），韩、魏、楚联军进攻新中城，王龁被迫撤退。赵国将领
乐乘、庆舍率军攻打信梁城的郑安平的秦国军队，将秦国军队击败。
秦庄襄王三年（公元前247年），王龁攻克上党各城，秦国将其地设置为
太原郡。
秦庄襄王三年（公元前247年），秦庄襄王去世，其子
秦王政即位，以
吕不韦担任
相国，
李斯担任
舍人，王龁与
蒙骜、
麃公等人担任将军，共同辅佐朝政。