幼年歧嶷，沉默寡言。6岁，父树镛病逝苏州，随母回川沙，延黄林（黄炎培之父）课读，11岁辨音韵，习篆文，凡诗、古文之属无不能，家本富藏书，遂能博览群籍，17岁即以第一名考入南汇县学。常与同道者研究金石。书法深得其舅吴大澄的笔意。
中日甲午战争爆发，沈毓庆投笔从戎于吴大澄幕下。不久，签订《马关条约》，满怀惆怅回乡，合资在上海经营商业。清末，洋布在中国大量倾销，充斥城乡各地，川沙土布滞销，沈遂提倡改制毛巾，在上海虹口向日人购得两架毛巾织机，聘一技工，教全家和亲邻妇女习织。光绪二十六年（1900年），在城中创办经记毛巾厂，招收女工，并附设漂染工场，后把织机全部分赠职工，使之各自在乡村联合经营，漂染工场则作为公营，从此川沙毛巾成为主要家庭工业。城乡机户林立，销场亦广。惜因病早逝，年仅35岁。著有《尔雅释亲注》。