毕桂芳，河北大兴(今属北京)人。字植忱。同文馆毕业。曾赴俄国留学。回国后依附袁世凯北洋集团。清末历任驻俄公使随员，北洋洋务局总办、科布多大臣。中华民国成立后，历任护理黑龙江都督兼民政长，总统府题问，黑龙江督军兼省长。1917年7月被许兰洲逼迫去职。1918年为安福国会参议院议员。
1906年，毕桂芳任驻俄国海参崴商务专员。1909年改任驻海参崴总领事。其前任李家鏊“负气敢任事，议外交不为人屈，用财尤慷慨”，得到侨商拥戴。而毕桂芳上任后“反其所为”，招致“众怨沸腾”。
中华民国初年，帝俄极力煽动外蒙反叛。黑龙江省都督兼民政长宋小濂治边有力，遭俄嫉恨，1913年7月沙俄迫使北京政府将其调离。
袁世凯以毕桂芳娴于俄事，令其护理黑龙江省都督兼民政长。同年10月末，又将毕桂芳调回北京，任总统府高等外交顾问。1916年5月3日朱庆澜奉调晋京，北京政府特任毕桂芳护理黑龙江都督兼巡按使，在毕未到任前，由黑龙江省陆军第一师师长许兰洲暂时护理该职。5月19日毕桂芳到任视事。6月6日袁世凯死，7月段祺瑞政府任命毕桂芳为黑龙江省长兼署黑龙江督军。1917年，北京政府曾调张国淦任黑龙江省长，张拒不受任，省长仍由毕桂芳兼任。
在袁世凯执政期间，奉系军阀
张作霖为了扩张势力，曾拉拢黑龙江省陆军第一师师长许兰洲，排挤毕桂芳。1916年5月，张作霖致电袁世凯政府阻止毕桂芳到黑龙江就职，请以许兰洲为黑龙江将军，未果。许兰洲在黑龙江盘踞20年已形成势力，对帮办军事的职位十分不满，“倚张作霖为援，素薄桂芳不习军事”，即久欲取黑龙江督军地位而代之。
1917年5月末，因段祺瑞总理被免职，张作霖联合吉、黑二省和奉天一起宣布独立，当时黑龙江督军毕桂芳持稳健态度，而许兰洲则力逼毕宣布独立，并公然以武力威胁毕桂芳自动辞职。外交官出身的毕桂芳手下无一兵一卒，无力抵抗，表示愿以省长相让，自留督军一席。毕桂芳一面与许兰洲协商周旋，一面电召黑龙江省骑兵第四旅旅长英顺和步兵第二旅旅长巴英额人省自卫。许兰洲发现毕桂芳的缓兵之计后，撕毁协议，限毕桂芳 24小时内辞职出境。
1917年6月13日，毕桂芳在许兰洲的重大压力下召集军事会议，宣布辞去黑龙江省长兼督军职务，荐许兰洲代之。6月20日，当毕桂芳行至英顺防地呼兰时，又以督军兼省长名义发电，痛斥许兰洲，表示自己是被迫离职的。6月23日，拥护毕桂芳的英顺和巴英额通电反对许兰洲，并占领呼兰、海伦一线，在黑龙江形成了两种势力对峙局面，为张作霖乘隙入主黑龙江提供了良机。