《毁灭战士》游戏故事讲述，2145年，在遥远的火星基地上，一群疯狂科学家进驻了基地，在那里开始进行秘密实验，打算发掘人类的心灵感应能力，以此制造一场新技术革命。就在实验临近结束即将大功告成的一刻，实验室突发意外，所有试验项目被迫取消，在实验室与地面失去联系的前一刻，他们发出了求救信号。
很快，在空中巡逻的星际特别行动小组接到火星实验室发来的最后求救信号，得知那里受到了不明生物的袭击。
特别行动队队长瑞博尔、士官长萨吉带着六名队员迅速登陆以救援基地内的幸存者，可当他们进入基地时，发现实验室不仅一片狼藉，而且实验室里满是怪物。更可怕的是，这些行为怪异的生物并非来自外星，而是受到某种未知病毒感染后的人类！