2002年,由
安在模、
金英哲、
张东植主演的电视剧《野人时代》首播,李世恩因参演该剧而获得2002SBS演技大赏最佳女配角奖。
2003年,参演了由
李英爱、
池珍熙、
林湖、
洪莉娜、
梁美京等主演的励志古装历史剧《大长今》,李世恩因饰演视长今为敌人的内医院医女“阿烈”而受到关注。2004年,搭档
金圭莉、
李宥利,主演了由
安兵基执导的恐怖电影《笔仙》,李世恩饰演被笔仙鬼魂附身的“李玉甄”。
2005年2月14日,由李大荣执导,
韩惠珍、
姜至奂、
尹汝贞、
金子玉、梁美京等人主演的长篇青春励志剧《加油!金顺》首播,李世恩饰演张博士骄横跋扈的大女儿“张银珠”;10月5日,与
金媛熙、
李奎汉等主演的时尚爱情剧《爱情需要奇迹》首播,李世恩饰演自信好强的现实主义者“刘诗比”。
2006年7月8日,参演的由
李泰坤、
黄仁英、
朴诗妍主演的古装科幻喜剧《
渊盖苏文》首播,李世恩饰演渊盖苏文的继室“高素媛”;10月,担任
复活乐队第11张专辑《爱情》MV的女主角;11月30日,与
李秉宪、
秀爱主演的爱情电影《那年夏天》上映,李世恩饰演电视台的冒失鬼记者“洙真”,由此获得第15届春史电影节最佳新人女演员奖。
2007年,李世恩与
王光娜、金南镇等主演了由朴京烈执导的爱情励志剧《起飞》,因饰演为达目的不择手段的都市女性“车有利”而获得2007
SBS演技大赏连续剧最佳配角奖。
2010年,参演了由
甘宇成、金智秀、
安在模、
李智勋、
韩振熙、
崔明吉等主演的古装历史剧《近肖古王》,李世恩饰演近肖古王王后“魏红兰”。
2012年,与
任昌丁、
徐英姬、赵如晶、
金俊浩、
李文植等主演了都市爱情喜剧《人生逆转》,李世恩饰演干练时尚、内心朴实的会长女儿“韩秀景”。2014年,李世恩客串出演KBS日日剧《
天上女人》,饰演李善有的姐姐“李珍瑜”。
李世恩在《大长今》中扮演的阿烈,虽然只是一个配角,但是却因为出色的演技赢得了人们的喜爱。在生活中笑容甜美、外型清纯的李世恩,扮演阿烈的狠毒、阴险、工于心计的时候,无论从动作还是眼神都流露出了惊人的气势,让人对这个娇小可爱的女孩刮目相看。(新浪娱乐评)