李·佩斯的父亲在石油领域工作，为此他小时候随家人在沙特阿拉伯生活过一段时间，后搬回美国德克萨斯的休斯顿市。他曾为了表演辍学加入当地剧团，但最终还是完成了高中学业。
1999年，他被
茱莉亚学院录取，学习表演，同班同学还有演员安东尼·麦凯。期间，他在莎剧《罗密欧与茱莉亚》中扮演男一号罗密欧，以及出演《凯撒大帝》中野心勃勃的卡西乌斯等。毕业后又在外百老汇舞台上继续表演，期间两次获得Lucille Lortel戏剧奖杰出男演员提名。
2003年，出演个人首部电影《
迷恋荷尔蒙》，在片中饰演脱衣舞俱乐部中的变性人亚当斯，凭借该剧提名第61届金球奖电视电影系列短剧最佳男配角。
2006年9月，与
凯婷卡·安塔鲁搭档主演的奇幻片《
坠入》上映，他在片中饰演替身演员罗伊；12月22日，与
马特·达蒙合作出演的剧情片《
特务风云》上映。
2008年，凭借喜剧《
灵指神探》提名第65届金球奖电视类音乐喜剧类剧集最佳男主角。
2011年4月19日，与
吉姆·帕森搭档主演的舞台剧《平常心》在百老汇进行了首演，并于4月27日在Golden Theatre开幕，该舞台剧共演出了96场，同年7月10日为闭幕夜，他在该剧中饰演Bruce Niles；8月15日，与
弗兰西斯·麦克多蒙德搭档主演的喜剧片《
明星助理》在美国上映，李·佩斯在片中饰演钢琴家迈克尔；同年，他还出演了舞台剧《黄金年代》，在剧中饰演19世纪意大利歌剧作曲家文琴佐·贝里尼，此剧在2012年11月13日预演，并在12月4日于曼哈顿剧场俱乐部公演。
2012年11月16日，与
克里斯汀·斯图尔特、
罗伯特·帕丁森、
泰勒·洛特纳合作出演的奇幻爱情片《
暮光之城：破晓（下）》在美国上映，他在片中饰演流浪吸血鬼加勒特；11月，出演
史蒂文·斯皮尔伯格执导的人物传记片《
林肯》，在片中饰演民主党众议员费尔南多·伍兹；12月14日，主演的奇幻动作片《
霍比特人：意外之旅》在美国上映，他在片中饰演辛达族精灵瑟兰督伊。
2014年6月1日，主演的时代剧《
奔腾年代》在AMC台首播，在剧中饰演IBM前高官乔·麦克米伦；8月1日，与
克里斯·帕拉特搭档主演的科幻动作片《
银河护卫队》在美国首映，在片中饰演指控者罗南，凭借该片获得第8届底特律影评人协会奖最佳群戏表演奖，以及哥伦布影评人协会奖最佳群戏表演提名；12月17日，与
伊恩·麦克莱恩、
马丁·弗瑞曼合作主演的奇幻动作片《
霍比特人：五军之战》在北美首映。
2017年6月16日，出演的惊悚片《
亨利之书》在美国上映，在片中饰演大卫·丹尼尔斯博士；同年，与
凯莉·库恩搭档主演恐怖片《
光阴鬼幻》。
2019年3月8日，与
布丽·拉尔森、
塞缪尔·杰克逊合作主演的科幻动作片《
惊奇队长》在美国、中国内地同步上映，他在片中饰演指控者罗南；8月16日，主演的传记片《
失控》在美国上映，在片中饰演约翰；9月6日，与
苗侨伟、
黄宗泽、
吴卓羲等人合作主演的《
飞虎之雷霆极战》播出。
2016年3月，李·佩斯为CI
保护国际基金会配音的公益宣传片《
大自然在说话》首发，为山“献声”呼吁大家爱护环境，保护大自然。2017年2月，为保护国际基金会的虚拟现实影片《树冠之下》配音，为保护亚马逊森林出力；其后，赴成都大熊猫繁育研究基地参与大熊猫保育活动，参与爱护濒危野生动物的举措，并担任成都熊猫形象大使。
李·佩斯身材高大挺拔，外型不输男模，他凭借《迷恋荷尔蒙》和《
灵指神探》为不少影迷所熟知并喜爱。而《
暮色4：破晓》上下集和三部《
霍比特人》使他显得前程似锦。在影片《
霍比特人》中，他鹰眉怒目的严肃神情将身上奢华的装扮衬托的愈发威严冷峻。1.91米的他在电影中分分钟都在负责美，他的美艳甚至打败精灵王子奥兰多·布鲁姆，可以称为“中土第一超模”。同时李佩斯将影片中的人物性格特征终刻画得更加完整了，毕竟角色是一个所着笔墨不多、却伟大而又神秘的精灵王。虽然美得不可方物，但在现实生活中出生农场的他，却巴不得自己低调得像个隐士，只演自己感兴趣的角色，也不介意自己的不温不火，更不愿意回答记者关于私人的问题，乃至很少有人能把他在街头认出来。在偶尔被粉丝偷拍到的街头照片里，他留着遗住大半张俊脸的络腮胡子。（时光网、《扬子晚报》、《人物》评）