文迪雅（马来酸罗格列酮片），适应症为本品适用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而这些措施不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

化学名称：（±）-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮 （Z）-2-丁烯二酸盐。

化学结构式：

分子式为：C18H19N3O3S·C4H4O4

分子量为：473.52

本品为橙色薄膜包衣异型片，除去包衣为白色或类白色。

本品适用于2型糖尿病。

单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。

对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。

饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而这些措施不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

4mg（按罗格列酮计）。

糖尿病的治疗应个体化。所有患者应从最低推荐剂量开始服用。进一步增加本品剂量应根据与液体潴留相关的不良事件详细监测结果（详见【注意事项】，心衰和其他心脏事件）。本品的起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一片。经8至12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至单独服用本品8毫克/日或与二甲双胍合用。

单药治疗：本品的通常起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一片。临床试验表明，服用4毫克/次、每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。

联合用药：若在现有的治疗中加用本品，则应维持原有磺酰脲类药物或二甲双胍的用量并加用本品。

与磺酰脲类药物合用：与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一片。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。

与二甲双胍合用：与二甲双胍合用时，本品的通常起始用量通常为4毫克/日，每日一次，每次一片。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。

最大推荐剂量：本品最大推荐剂量为8毫克/日，可单次或分2次服用，临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。

当本品与其他一些特定药物联合应用时，可能需要调整本品的用药剂量（参见【注意事项】、【药物相互作用】和【药代动力学】）。

老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。

肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。

若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT〉正常上限2.5倍），则不推荐服用本品。患者在初次服用本品前应检测肝功。在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。

目前，尚无18岁以下患者服用本品的资料，故不推荐儿童患者服用本品。

本品单片不可掰开服用。

据国外研究资料报道：

在临床试验中，]5，000名2型糖尿病患者接受本品治疗，其中3300人治疗达6个月及以上，2000人治疗达12个月及以上。

本品单一及与其它降糖药合用研究：单用本品治疗，不良事件的发生率及类型见表1。

少数患者服用本品后可出现贫血和水肿。总体来看，由于这些事件均为轻度至中度，因此通常毋需中断本品的治疗。在双盲临床试验中，贫血的发生率分别为：马来酸罗格列酮组1.9％，安慰剂组0.7％，磺酰脲类组0.6％，二甲双胍组2.2％；水肿的发生率分别为：马来酸罗格列酮组4.8％，安慰剂组1.3％，磺酰脲类组1.0％，二甲双胍组2.2％。本品与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用本品相似。

在本品与二甲双胍合用的临床研究中，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用本品或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关（参见实验室结果异常-血液学部分）。

在26周固定剂量的双盲临床研究中，合用组水肿的发生率高于胰岛素单用组，分别为14.7%和5.4%。充血性心力衰竭的初发或加重的发生率分别为胰岛素单用组1%，胰岛素与本品4毫克合用组2%，与本品8毫克合用组为3%(见【注意事项】)。

本品合用二甲双胍或磺酰脲类与二药各自单用相比低血糖常见；本品合用二甲双胍和磺酰脲类（三药治疗）与二甲双胍加用磺酰脲类相比低血糖非常常见 ；本品合用胰岛素与单用胰岛素相比低血糖非常常见。

本品合用磺酰脲类与单用磺酰脲类相比充血性心力衰竭和肺水肿不常见；本品合用二甲双胍、磺酰脲类（三药治疗）与二甲双胍和磺酰脲类合用相比充血性心力衰竭和肺水肿常见。 已经观察到在本品（4 mg或8 mg）与磺酰脲类药物或胰岛素联合应用时心衰发生率增高。由于心衰事件罕见故难于确定剂量相关性 ；但似乎本品8 mg（日总剂量）治疗的心衰发生率高于4 mg(日总剂量)。

本品上市后，罕见本品单用或与其他抗糖尿病药物联合应用出现充血性心力衰竭/肺水肿的报告。

上市后经验：除已报告的来自于临床试验的不良反应外，尚有如下本品上市后的事件描述。由于此类事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此无法准确地评估其发生频率或建立与药物暴露之间的因果关系。

上市后的经验显示，已有报告接受噻唑烷二酮类药物治疗的患者发生严重不良反应（伴有/或不伴有致死结果），可能与容积增加有关(如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液)有关（详见【注意事项】，心衰和其他心脏事件）。

本品应用中新发生或加重糖尿病性黄斑水肿，伴有视力下降的上市后报告（参见注意事项，黄斑水肿）。

根据本品上市后的应用经验，罕见发生皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应和Stevens-Johnson综合症的报告。

实验室结果异常

血液学： 本品可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3％）。单用本品或与其它降糖药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。本品与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与本品治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。本品亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与本品可增加血容量有关。

血清转氨酶：共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.2％，安慰剂组0.2％，阳性对照组0.5％。高胆红素血症的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.3％，安慰剂组0.9％，阳性对照组1％。在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.35/100病人年，安慰剂组为0.59/100病人年，阳性对照组为0.78/100病人年。

本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。

本品上市后有肝酶升高超过正常上限3倍或以上以及肝炎的报告（详见【注意事项】章节）。

服用本品后可观察到患者血脂指标发生改变。

在本品与二甲双胍合用较单用二甲双胍，以及与本品和二甲双胍、磺酰脲类合用（三药治疗）较二甲双胍和磺酰脲类合用便秘常见 ；单用较安慰剂、与磺酰脲类合用较单用磺酰脲类以及与胰岛素合用较单用胰岛素便秘不常见。便秘严重程度通常为轻至中度。

本品单用较二甲双胍或格列苯脲单用骨折常见。服用本品女性患者骨折大多数发生在上肢、手和足（参见【注意事项】）。

NYHA分级为III和IV级的心衰患者禁用本品（详见【注意事项】）。本品禁用于既往对罗格列酮或其他赋形剂具有过敏史的患者

心衰及心功能不全患者的使用 ：本品与其它噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。开始使用本品和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重迅速或过度增加；呼吸困难，和/或水肿）如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。在胰岛素联合使用时，噻唑烷二酮类药物可同样的增加其他心血管不良事件的危险性。如果出现任何心脏功能恶化征象，应该停止本品的应用。

充血性心力衰竭（(NYHA分级为I级和II级)的患者接受本品治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病，且NYHA分级I和II级（射血分数≤45％）的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准（判定）对液体－相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院进行了盲态评估。除外定义的不良事件，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到本品治疗组有更多的心血管事件（参见下表2）。

表2：NYHA分级I和2级充血性心力衰竭患者接受本品或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件 ：

不推荐有心衰症状的患者使用本品。NYHA分级为III级和IV级的患者禁用本品（参见【禁忌】）。

尚无严重心衰患者(NYHA分级为III级和IV级的患者和急性心衰患者)参加的临床研究，故本品不推荐用于这类病人。

在由2型糖尿病患者参加的三个26周的临床研究中，216人服用4 mg本品加胰岛素，322人服用8 mg本品加胰岛素，338人单用胰岛素。入选病人的糖尿病病史较长、多伴有其它疾病，如周围神经病变，视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾患以及充血性心力衰竭。在这些试验中，本品与胰岛素合用组水肿、心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的发生率稍高于胰岛素单用组和安慰剂组。发生上述不良事件的患者多为老年、糖尿病病史长的患者。这些心血管不良事件在4 mg和8 mg剂量均可见。但是，上述资料并不能用以说明联合治疗时具有上述危险因素的病人均有发生心衰的危险。固定剂量试验中双盲治疗期间，本品与胰岛素合用治疗组中10例出现心力衰竭，其中3例既往无充血性心衰史或其它心脏疾患。

在2型糖尿病伴有慢性肾衰患者的双盲临床研究中(112人服用4 mg或8 mg本品+胰岛素，108人使用胰岛素)，本品与胰岛素合用组与单用胰岛素组出现的心血管不良事件无差异。鉴于罗格列酮的作用机制，它仅在内源性胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病治疗。

低血糖

本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。

骨折

在一项为期4-6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验中，单用本品女性患者骨折发生率(9.3%，每100病人年中2.7位患者)较单用二甲双胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者)或单用格列苯脲(3.5%，每100病人年中1.3位患者)增高。单用本品女性患者骨折大多数报告发生在上肢、手和足。应考虑患者，特别是女性患者接受本品治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维持患者的骨健康。

水肿

水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8 毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。

由于噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰危险的患者慎用本品，并应严密监测患者的症状和体征(参见【注意事项】)。

2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用本品的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。当本品与CYP 2C8抑制剂或诱导剂联合应用时，可能需要密切地监测血糖控制情况，并调整罗格列酮的应用剂量(参见【注意事项】、【药物相互作用】、【药代动力学】)。

体重

本品单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性(见表3)。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。本品上市后，罕见临床试验中所观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件如过度水肿及充血性心衰。

血液学

本品单药治疗或与其它降糖药合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0 g/dL和3.3％）。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与本品治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见【不良反应】实验室异常章节）。

排卵

本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期和无排卵型伴胰岛素抵抗的妇女恢复排卵。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能(见【药理毒理】章节)。因此，建议绝经前期女性患者应注意避孕。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。虽然在临床前研究中可见激素失调(见药理毒理)，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用本品是否有益。

肝脏反应

噻唑烷二酮类的另一药物曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。在对照试验中，曲格列酮组ALT水平超过正常上限3倍的发生率较安慰剂组高。少数可逆性黄疸亦见报道。

在共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。

在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为 ：马来酸罗格列酮组0.2％，安慰剂组0.2％，阳性对照组0.5％。服用马来酸罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。

本品上市后，有肝炎和肝酶升高大于3倍的报告。在这些报告的病例中，虽然因果关系并未确立，但极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相关，曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。现已退出美国市场。鉴于明确罗格列酮肝脏安全性的一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用安全性资料正在收集中，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。

病人开始服用本品前应检测肝脏转氨酶，服药后定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT]正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。所有患者在初次服用本品前应检测肝功，在有任何临床需要的情况下，需定期复查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT为正常上限的1-2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。尚无临床试验以评价服用曲格列酮出现肝脏异常、肝损伤或黄疸的患者再服用罗格列酮的安全性。对于服用曲格列酮后出现黄疸的患者不推荐服用本品。

如果患者出现肝功异常征兆如 ：如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续用本品治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。

实验室测定 ：应定期检测空腹血糖及HbA1c。

建议患者在服用本品前检测肝功，服药后亦需定期检测肝功。

黄斑水肿 ：

上市后在一些服用本品或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊，不管患者的基础用药或其他体检发现（参见不良事件）。

病人须知

·饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动可提高胰岛素的敏感性，故其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。

·2型糖尿病患者应按要求控制饮食，并定期监测血糖和糖化血红蛋白。告知患者，需治疗2周后方可见血糖降低，2-3个月可观察到疗效。同时告知患者开始服用本品前需检测肝功，服药后应根据医生医嘱定期复查肝酶。在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。患者若出现不明原因的症状，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应立即就诊。

·在服用本品治疗期间如出现体重骤增、水肿、气短或其它心力衰竭的症状时，需及时咨询医生意见。

·本品可于空腹或进餐时服用。

·应对患者及其家属说明，本品与其它口服降糖药合用可能发生低血糖的危险性、低血糖症状及处理、以及易引起低血糖发生的原因。

·本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。以上不良反应还未经过专门的临床研究，因此其发生率尚未知。

对驾驶和机器操作的影响

对驾驶和机器操作的影响尚未知。

妊娠期药品安全分级目录C级

无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。已报告本品可通过人胎盘屏障，且可在胎儿组织中测出。尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。怀孕期间不应使用本品。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。

儿童使用本品的安全性及有效性的资料尚未建立。

群体药代动力学分析表明，年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响（参见【临床药代动力学】 特殊人群），因此老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。在临床对照试验中，老年组（≥65岁）与成人组（[ 65岁）在药物的安全性与有效性方面未观察到总体上的差异。

经细胞色素P450代谢的药物 体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP 2C8代谢，极少部分经CYP 2C9代谢。

本品与CYP 2C8 抑制剂（如吉非贝齐）联合用药，可能升高罗格列酮血浆浓度（参加药代动力学）。所以当本品与CYP 2C8 抑制剂联合应用时，由于可能增加与剂量相关不良反应的潜在风险，需要减低本品的应用剂量。

本品与CYP 2C8诱导剂（如利福平）联合用药，可能降低罗格列酮的血浆浓度（参见药代动力学）。因此，当本品与CYP 2C8诱导剂联合应用时，应考虑密切监测血糖变化，调整糖尿病的治疗方案。硝苯地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP 3A4途径代谢，因此与本品（4 mg/次，每日2次）合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。

格列本脲 ：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品（2 毫克/次，每日2次）与格列本脲（3.75-10 毫克/日）合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。

二甲双胍 ：对于健康受试者，本品（2 毫克/次，每日2次）与二甲双胍（500毫克/次，每日2次）合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。

阿卡波糖 ：健康受试者服用阿卡波糖（100 毫克/次，每日3次）7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。

地高辛 ：健康受试者连服本品（8 毫克/次，每日1次）14天，对地高辛（0.375 毫克/次，每日1次）的稳态药代动力学参数无影响。

华法林 ：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。

乙醇 ：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。

雷尼替丁 ：健康受试者服用雷尼替丁（150 毫克/次，每日2次）4天，不会改变本品单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。

吉非贝齐 ：罗格列酮（4 毫克，1天1次），伴用CYP 2C8抑制剂吉非贝齐（600毫克，1天2次）7天后，与单独使用罗格列酮（4毫克，1天1次）相比，可增加罗格列酮的AUC 2倍。如果发生潜在的与罗格列酮剂量相关的不良事件，当使用吉非贝齐时，应减少罗格列酮的使用剂量。

目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

临床试验结果显示，本品可有效地控制空腹血糖，降低HbA1c水平。同时，降低胰岛素及C肽水平。亦降低餐后血糖及胰岛素水平。这与作为胰岛素增敏剂的罗格列酮作用机制相一致。本品血糖控制作用持久，且其疗效稳定可达52周。每日最大推荐剂量为8 mg。剂量选择试验显示每日服药剂量大于12 mg并未见其它益处。

本品与二甲双胍、磺酰脲类药物合用可明显降低高血糖，疗效优于单一用药，这与合并用药对血糖控制的协同作用相一致。

在马来酸罗格列酮临床试验中，不排除血脂异常的患者。疗程为26周的对照试验显示，在推荐剂量范围内，单用本品可增加总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的含量，同时减少游离脂肪酸的含量。上述改变与安慰剂或格列苯脲组相比，均具有显著的统计学差异(见表4)。

试验发现，低密度脂蛋白(LDL)的升高主要出现在服用本品的最初1-2月内，其后始终保持在高于基线水平 ；与之相反，高密度脂蛋白(HDL)则呈持续上升趋势。服用本品2个月后，LDL/HDL比率达到最高，继后则呈下降趋势。由于血脂变化和用药时间长短有关，故设计了疗程为52周的以格列苯脲为对照的研究，以评估长期应用本品(4 毫克/次，每日2次)对血脂变化的影响。结果显示马来酸罗格列酮组在基线、26周及52周的LDL/HDL比值分别为3.1，3.2和3.0 ；而格列苯脲组该比值分别为3.2，3.1和2.9。与基线比，52周时，两组LDL/HDL比值与基线相比变化具有统计学差异。

本品与其他抗糖尿病药物合用时，LDL和HDL的改变与单一服用本品的总体规律相似。马来酸罗格列酮治疗组的甘油三酯有不同程度的变化，且与安慰剂或格列苯脲对照组无统计学差异。

表4.26周马来酸罗格列酮与安慰剂对照和52周单用马来酸罗格列酮与格列苯脲对照试验的平均血脂变化

*每日一次和二次的病例合计在一起。

单药治疗

有2315名经饮食控制或抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者，参加了6个马来酸罗格列酮单药治疗的双盲临床试验。在服用本品2-4周前，患者即停止服用原有抗糖尿病药物，开始服用安慰剂。

这些试验包括 ：2个疗程为26周的安慰剂对照试验，1个疗程为52周的格列苯脲对照试验，以及3个疗程为8-12周的不同剂量的马来酸罗格列酮与安慰剂对照试验。

在2个26周安慰剂对照双盲试验中，入选血糖控制不佳的2型糖尿病患者(平均基线空腹血糖值为228 mg/dL，平均基线HbA1c值为8.9%)。与基线值和安慰剂相比，本品可有效地降低空腹血糖和HbA1c水平，且均具有统计学意义(详见表5)。

*与安慰剂相比P[0.0001

相同日剂量，本品每日2次较单次服用降低空腹血糖和HbA1c明显。但4 毫克/日单次与分2次相比，HbA1c的下降无显著的统计学差异。

52周的本品与格列苯脲双盲对照试验，以评估本品的远期疗效。2型糖尿病患者随机服用本品[2 毫克/次，1日2次(195例)或4 毫克/次，1日2次(189例)]或格列苯脲(202例)。格列苯脲采用剂量递增，选择患者个体最佳治疗剂量，继而保持该剂量恒定，其起始用量为2.5 毫克/日或5.0 毫克/日，在随后的12周内以2.5 毫克/日的剂量递增，最大剂量为15 毫克/日。

格列苯脲的中位梯度剂量为7.5 mg/日。与基线相比，所有治疗组血糖降低均有显著的统计学差异（见图1和图2），治疗52周， 本品4 毫克/次(1日2次)组空腹血糖下降40.8 毫克/dL，HbA1c下降0.53% ；本品2 毫克/次，1日2次组空腹血糖下降25.4 mg/dL，HbA1c下降0.27% ；格列苯脲用药组空腹血糖下降30.0 mg/dL，HbA1c下降0.72% ；本品4 毫克/次(1日2次)组与格列苯脲组间HbA1c下降无统计学差异。用药初期，格列苯脲组空腹血糖的下降较马来酸罗格列酮组明显，但格列苯脲的这一作用并不持久。本品4 mg/次(1日2次)组26周时的降糖疗效可保持至52周（参见下图1，2）。

低血糖的发生率分别为 ：格列苯脲组12.1%，本品2 毫克/次(1日2次)组0.5% ；4 毫克/次(1日2次)组1.6%。血糖控制改善伴平均体重增加分别为 ：本品2 毫克/次(1日2次)组1.75 kg ；4毫克/次(1日2次)组2.95 kg ；格列苯脲组1.9 kg。服用本品组，C-肽、胰岛素、胰岛素原和胰岛素原裂解产物随服药剂量增加而显著下降，而格列苯脲组上述指标则呈上升趋势。

与二甲双胍合并用药

与二甲双胍合并用药 ：670名2型糖尿病患者参加了2个26周随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照试验，以评价本品与二甲双胍合用的疗效。入选已服用二甲双胍达最大剂量(2.5 g/日)，且血糖控制不佳者，合并服用本品每日1次或2次。

在其中一项试验中，对血糖控制不佳的患者(平均基线空腹血糖为216 mg/dL，HbA1c为8.8%)在服用二甲双胍2.5 g/日的基础上，随机添加给予每日1次本品4 mg、8 mg或安慰剂。结果表明，本品4 mg和8 mg组的空腹血糖和HbA1c下降较单独使用二甲双胍组具有显著的统计学差异(见表6)。

*与二甲双胍相比P[0.0001.

在另一项试验中，对105例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在服用二甲双胍（2.5 克/日）的基础上，加用本品4 毫克/次，每日2次。26周时，与单用二甲双胍相比，患者的平均空腹血糖下降56 mg/dL，HbA1c下降0.8%，其下降均具有明显的统计学意义。本品与二甲双胍合用降低空腹血糖及HbA1c优于单一用药。

对使用二甲双胍2.5 克/日，而血糖控制仍不理想的患者，转为单用本品后，不能有效地控制血糖，且出现空腹血糖和HbA1c升高。同时该组患者的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白亦升高。

与磺酰脲类合并用药

1216名2型糖尿病患者参加了3项疗程为26周随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照的试验，以评估本品与磺酰脲类合并用药的疗效和安全性。入选已服用磺酰脲类药物，且血糖控制不佳患者，加用本品每日1次或2次，每次2毫克或4毫克。

在两项试验中，服用磺酰脲类药物而疗效不佳的患者随机加用本品每日4 毫克，试验结果表明，空腹血糖及HbA1c下降明显优于磺酰脲类药物加安慰剂，且具有显著的统计学差异（见表7）。

表7.26周马来酸罗格列酮合并用药试验的血糖参数改变

*与磺酰脲类相比P[0.0001

在第三项试验中，包括以前接受单药治疗或合并用药治疗的98例使用格列苯脲达20 毫克/日(最大剂量)且疗效仍不佳的患者，合并服用本品2 毫克，每日2次及磺酰脲类药物(平均空腹血糖降低了31 mg/dL，HbA1c降低了0.5%)与99例磺酰脲类药物加安慰剂相比(平均空腹血糖升高24 mg/dL，HbA1c升高了0.9%)，改变显著。二者合用降糖作用优于单一用药，且具有明显的统计学意义。格列苯脲用量达20 毫克/日(最大剂量)而疗效不佳的患者转用本品最低推荐剂量，疗效亦不佳，且可出现空腹血糖和HbA1c升高。

药理作用

本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在本品临床研究中，空腹血糖（FPG）和HbAlc的检测结果表明，本品可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。

2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降)中得到显示。可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。

毒理研究

动物毒性 ：本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3 mg/kg/日、4 mg/kg/日和2 mg/kg/日(相当于人口服最大推荐剂量下AU的5、22和2倍)时，均发现心脏重量增加，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。

遗传毒性 ：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。

生殖毒性 ：本品剂量达40 mg/kg/日(约相当于人口服最大推荐剂量下AUC的116倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2 mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40 mg/kg/日，约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素水平降低。在0.2 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接控制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3 mg/kg/日和100 mg/kg/日(分别约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时，未见致畸作用。大鼠给药3 mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格对照的在孕妇中进行的临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了本品的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。

致癌性 ：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4、1.5和6 mg/kg/日(高剂量约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍)，未见致癌作用，但在1.5 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍)以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2 mg/kg/日[高剂量分别约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍 (雄性)和20倍(雌性)]，在0.3 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍)和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物的增生反应考虑与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

国外文献资料报道显示：

在治疗剂量范围内，本品的血浆峰浓度（Cmax）与药-时曲线下面积（AUC）随剂量增加而成比例增加（见表8），消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。

*CL/F=口服药物清除率

吸收：本品的绝对生物利用度为99％。血药浓度达峰时间（Tmax）为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28％及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故本品在空腹或进餐时服用均可。

分布： 群体药代动力学分析表明，本品的平均口服分布容积（Vss/F）大约为17.6升（±30％）。约99.8％的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。

代谢：

本品可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基化和羟化，而后代谢物与硫酸和葡萄糖醛酸结合。文献显示，在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故它们对胰岛素敏感性的作用甚微。

体外研究表明，本品主要经细胞色素P450同功酶CYP2C8代谢，很小部分经CYP2C9代谢。

10位健康志愿者的研究表明吉非贝齐（CYP2C8抑制剂）600mg每日二次，可增加罗格列酮稳态系统暴露量2倍。已证明其他CYP2C8抑制剂可适度地增加罗格列酮系统暴露量(参见【用法用量】、【注意事项】和【药物相互作用】)。

10位健康志愿者的研究表明利福平（CYP2C8诱导剂）每日600mg，可使罗格列酮的系统暴露量减少65% (参见【用法用量】、【注意事项】和【药物相互作用】)。

22位牛皮癣成年患者药物相互作用试验表明多次口服罗格列酮（8 mg，每日1次、连续8天）对氨甲蝶呤（每周1次口服剂量5-25 mg）药代动力学的影响。与单用相同剂量的氨甲蝶呤比较，服用罗格列酮8天后氨甲蝶呤Cmax和AUC(0-inf)分别升高18％（90％CI ：11-26%）和15％（90％CI ：8-23％）

排泄：口服或静脉给予[[sup]14[/sup]C]马来酸罗格列酮后，约64％从尿中排出，约23％从粪便中排出。[[sup]14[/sup]C]相关物质的血浆半衰期范围为103～158小时。

2型糖尿病患者群体药代动力学：

共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年龄35～80岁）参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，本品药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者体重在50～150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，本品的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15％。

特殊人群

年龄：群体药代动力学分析结果表明（716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁），本品的药代动力学不受年龄的影响。

性别：群体药代动力学分析结果表明，相同体重下，女性患者（405人）的平均口服清除率较男性患者（642人）低大约6％。

本品单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。本品与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。单服本品，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数（BMI）下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPARg 在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。

肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患(Child-Pugh B/C级)的2型糖尿病患者服用本品后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度（Cmax）和AUC0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。

若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。（详见【注意事项】章节）。

肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，本品的药代动力学参数与肾功能正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。

种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，本品的药代动力学参数不受种族的影响。

儿童使用：目前，尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。

密封、30℃以下干燥处保存。

铝塑泡罩包装，7片×1板

36个月

WS1-(X-185)-2004Z

国药准字H20020475

葛兰素史克（天津）有限公司

2006年11月17日

2007年5月14日 2007年11月19日