发生频率不明确，在2802名患者中未观察到药物不良反应

有关个别严重不良反应和/或频繁发生的不良反应的信息

在对照临床研究中，常见的不良反应为抗胆碱能不良反应，例如口干，发生率约为3.2%。

在五项临床研究中，2,802名接受噻托溴铵治疗的患者中有3人（0.1%）因口干而导致停药。

与抗胆碱能性相关的严重不良反应包括青光眼、便秘、包括麻痹性肠梗阻在内的肠梗阻、尿潴留等。

关于特殊人群的其他信息

抗胆碱能作用可能随着年龄增高而增强。

噻托溴铵粉吸入剂

噻托溴铵干粉吸入剂禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物，如异丙托溴铵或氧托溴铵，或对含有牛奶蛋白的赋形剂—水乳糖过敏的患者。

噻托溴铵喷雾剂

本品禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物（如：异丙托溴铵、氧托溴铵）以及对本品任何辅料过敏的患者。

噻托溴铵粉吸入剂

1不可作为急救用药

本品作为每日一次给药的COPD维持治疗药物，不适用于支气管痉挛急性发作的初始治疗（即急救治疗）。

2速发型超敏反应

本品给药后可发生速发型超敏反应，包括事麻疹、血管神经性水肿（包括唇、舌或咽喉肿胀）、皮疹、支气管痉挛、过敏反应或瘙痒。一旦发生上述反应，应该立即停止使用本品，并考虑替代性治疗。鉴于阿托品和噻托溴铵具有相似的化学结构，应该密切监测曾对阿托品有超敏反应病史的患者是否存在对本品的类似的超敏反应。此外，曾经对牛奶蛋白产生严重超敏反应的患者应该慎用本品。

3矛盾性支气管痉挛

包括本品在内的吸入型药物可能导致矛盾性支气管疫李。一旦发生这种情况，应该停止使用本品，并考虑其他治疗。

4 窄角型青光眼加重

本品应慎用于伴有窄角型青光眼的患者。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或眼部不适、视物模糊、与结膜充血所致的红眼有关的视觉晕轮或彩色影像、和角膜水肿）。应该告知患者，一旦发生上述体征或症状，应立即咨询医师。

必须提醒患者避免让药物粉末进入眼内。应告知患者药物进入眼内可能引发或加重窄角型青光眼。

5尿潴留加重

伴有尿潴留的患者应慎用本品。处方者和患者应警惕前列腺增生或膀胱颈梗阻的体征和症状（例如排尿困难、排尿疼痛）。应该告知患者，一旦发生上述体征或症状，应立即咨询医师。

6 肾功能受损

由于本品主要经由肾脏排泄，伴有中度至重度肾功能受损（肌酐清除率≤50mL/min）的患者在接受本品治疗时，应密切监测抗胆碱能不良反应。

已经观察到抗胆碱能治疗伴有口干，长期口干与龋齿可能有关。

噻托溴铵每日使用次数不得超过一次（参见【药物过量】）。

本品每粒含5.5 mg一水乳糖 。

对驾驶及操作机器能力的影响

尚无针对噻托溴铵对驾驶和操作机器能力影响的研究。发生头晕或视力模糊可能影响驾驶或操作机器的能力 。

噻托溴铵喷雾剂

本品作为一种每日一次维持治疗的支气管扩张剂，不应用于支气管痉挛急性发作的初始治疗，即不应用作抢救治疗药物。

吸入本品药液后可能发生速发型超敏反应。与其他抗胆碱能药物一样，本品应慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻患者。

吸入药物可能会引起吸入性支气管痉挛。

伴有明确心律不齐的患者应当慎用本品。

在伴有中到重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）患者中，血药浓度随肾功能的降低而增高，故在这些患者中，仅应在预期获益超过潜在风险时使用本品。目前尚无重度肾功能不全患者长期使用本品的经验（参见【药代动力学】）。

必须提醒患者避免让药物喷雾进入眼内。应告知患者药物进入眼内可能引发或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、暂时性视力模糊。视觉晕轮或彩色影像并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿。如果出现任何上述征象，应停用噻托溴铵并立即咨询医疗专业人士。

已经观察到抗胆碱药物治疗中会出现口干症状，长期口干与龋齿可能有关。

本品每日最多使用1次（2揿）（参见【药物过量】）。

本品的药瓶只能和Respimat。吸入装置一起使用。

噻托溴铵粉吸入剂

尚无妊娠状态下使用噻托溴铵的临床资料。动物试验显示与母体毒性有关的生殖毒性。尚未明确人类是否存在上述潜在风险。因此，本品应只在具有明确适应症的情况下用于孕妇。

尚未明确噻托溴铵在人类是否会分泌到乳汁中。 尽管针对啮齿类动物的试验显示仅有少量噻托溴铵分泌进入乳汁，但是不推荐在哺乳期使用本品。噻托溴铵是长效化合物。在决定继续还是中断喃乳，抑或继续还是中断本品治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和本品治疗对该女性的受益。

尚无噻托溴铵对生育力影响的临床数据。 一项噻托溴铵的非临床研究未显示生育力相关的不良影响。参见毒理研究。

噻托溴铵喷雾剂

尚无妊娠状态下使用本品的临床资料。动物研究已经显示了与母体毒性有关的生殖毒性（参见【毒理学研究】）。尚不明确人类是否存在上述潜在风险。因此，本品应只在具有明确适应症的情况下用于孕妇。

尚未明确噻托溴铵在人类是否会分泌到乳汁中。尽管针对啮齿类动物的试验显示仅有少量噻托溴铵分泌进入乳汁，但是不推荐在哺乳期使用本品。噻托溴铵是长效化合物。在决定继续或中断哺乳，还是继续或中断本品治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和噻托溴铵治疗对该女性的受益。

尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。参见【用法用量】。

老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。参见【用法用量】。

噻托溴铵粉吸入剂

1、拟交感神经药物，甲基黄嘌呤类药物，糖皮质激素

本品与短效和长教拟交感抻经（β受体激动剂）主气管扩张剂甲基黄嘌呤类药物和口服及吸入糖皮质激素合并使用为观察到药物不良反应增多。

2、抗胆碱髓药物

与其他抗胆碱能药物合并使用可能产生叠加效应。目此应避免将本品与 其他含有抗胆碱能药物的制剂合并使用，因为这种合并用药可能会导致抗 胆碱能不良反应增多。参见【注意事项】。

3、西米替丁、雷尼替丁

未观察到噻托溴铵和西米替丁或雷尼替丁之间存在具有临床意义的相互作用。

噻托溴铵喷雾剂

尽管未进行过正式的药物相互作用研究，但噻托溴铵吸入性粉末与其它药物同时使用未发现不良反应，这些药物包括拟交感的支气管扩张剂，甲基黄嘌呤、口服或者吸入性甾体类药物等，为通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物。

噻托溴铵与其它抗胆碱能药物合用未过行过研究，因此不推荐与其它抗胆碱能药物合用。

高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能的症状和体征。健康志愿者单次吸入达340微克的噻托溴铵后未出现全身性的抗胆碱能不良作用。

由于疏忽而经口服入噻托溴铵胶囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

噻托溴铵粉吸入剂

健康志愿者每日一次吸入170微克的噻托溴铵，用药7天，除口干，未见其它相关不良反应。在对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者进行的多剂量研究中，当用每日最高剂量为43微克的噻托溴铵治疗4周后，未观察到显著的不良反应。

噻托溴铵喷雾剂

口干/咽喉干燥和鼻粘膜干燥的发生率呈现出剂量依赖性（每天10-40微克）的特点，此外，当健康受试者吸入多达40微克噻托溴铵溶液，用药14天内除了唾液量自第7天以后明显减少以外，未见其他与本药相关的不良反应。在6项长期研究中，COPD患者每天吸入10微克噻托溴铵，用药4至48周，未见明显不良反应。

噻托溴铵粉吸入剂

电生理学：一项在53名健康志愿者中开展的针对QT间期的研究显示，噻托溴铵18微克和54微克（治疗剂量的3倍）治疗12天后，ECG检查未见QT间期的显著延长。

临床试验包括4项为期1年和2项为期6个月的随机、双盲研究，共纳入2,663例COPD患者（其中1,308例接受噻托溴铵治疗）。为期1年的研究计划由2项安慰剂对照研究和2项异丙托溴铵对照研究组成。为期6个月的研究均用沙美特罗和安慰剂作为对照。这些研究针对肺功能、呼吸困难、COPD急性加重及健康相关生活质量进行了评估。

上述研究中，噻托溴铵每日一次给药，在首次给药后30分钟内使肺功能（1秒钟用力呼气容积，FEV1和用力肺活量FVC）得到显著改善，并持续24小时。药效学稳态在一周内达到，大部分支气管扩张效应在用药第3天已经显现。患者每日记录显示噻托溴铵显著改善晨间和晚间的呼气流速峰值（PEFR）。噻托溴铵的支气管扩张作用在1年治疗期间始终得以维持，无药物耐受现象发生。

纳入105例COPD患者的一项随机、安慰剂对照临床研究显示，噻托溴铵无论是晨间给药还是晚间给药，与安慰剂相比，其支气管扩张效应在24小时的给药间隔期间均得以维持。

以下结果来自饫期（为期6个月或1年）研究。

噻托溴铵显著改善呼吸困难（使用过渡期呼吸困难指数进行评估）。此改善在整个治疗期间均得以维持。

2项在433名中度至重度COPD患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究考察了呼吸困难改善对运动耐量的影响。在这些研究中，为期6周的噻托溴铵治疗显著改善了症状限制性运动持续时间，达最高运动负荷75%的单车测力检查显示，运动耐量改善了19.7%（A研究：噻托溴铵组为640秒，安慰剂组为535秒，治疗前的基线水平为492秒）和28.30%（B研究：噻托溴铵组为741秒，安慰剂组为577秒，治疗前的基线水平为537秒）。

一项随机，双盲、安慰剂对照研究纳入1,829名中度至极重度COPD患者，噻托溴铵显著降低了发生COPD急性加重的患者比例 （32.2%-27.8%），噻托溴铵显著减少了急性加重的发生次数达19%（1.05-0.85次/药物暴露患者年）。此外，因COPD急性加重住院的发生率在噻托溴铵组和安慰剂组分别为7.O%和9.5% （p=0.056）。因COPD而住院的次数降低了30% （0.25-0.18次/药物暴露患者年）。

一项为期9个月的随机，双盲、安慰剂对照研究纳入492名患者，噻托溴铵改善了由圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评定的健康相关生活质量。噻托溴铵治疗者中，SGRQ总分显著改善（即>4单位）的患者比例显著较安慰剂组高10.9%（噻托溴铵组为59.1%．安慰剂组为48.2%，p=0.029）。两组之间的平均差异为4.19单位（p=0.001；可信区间：1.69 - 6.68）。由于SGRQ亚评分“运动”和“日常生活影响”未见显著改善，总分的改善源于SGRQ亚评分“疾病相关症状”的显著改善。

在一项为期4年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，共有5，993名患者随机入组（3,006人接受安慰剂，2,987人接受噻托溴铵治疗）。噻托溴铵组患者的FEV1较安慰剂组的改善在4年治疗期间始终得以保持。噻托溴铵组中至少完成45个月治疗的患者比例高于安慰剂组（63.8%比55.4%，p<0.001）。噻托溴铵组和安慰剂组的FEV1年下降率相似。在治疗期间，噻托溴铵组的死亡风险降低了16%。安慰剂组和噻托溴铵组的死亡发生率分别为4.79/100患者年和4.10/100患者年（风险比（噻托溴铵/安慰剂）=0.84，95% CI= 0.73，0.97）。噻托溴铵治疗使呼吸衰竭（作为不良事件进行报道）发生风险降低了19%（2.09/100患者年比1.68/100患者年，相对风险（噻托溴铵/安慰剂）=0.81, 95% CI= 0.65, 0.999）。

在7376名过去一年内出现过急性加重病史的COPD患者中，进行一项为期1年的随机、双盲、双模拟、平行分组的临床试验，以对比每日一次使用18微克噻托溴铵和每日两次使用50微克沙美特罗HFA pMDI，在中度和重度急性加重发病率方面的疗效。

表1：急性加重研究终点的总结

十时间[天]指患者急性加重时间的第一四分位数。将（汇总的）研究中心和治疗药物作为协变量，用Cox比例风险回归模型进行距事件发生时间的分析；率指风险比。

§将（汇总的）研究中心点和治疗药物作为协变量，用Cox比例风险回归模型进行距事件发生时间的分析；率指风险比。由于出现重度急性加重的患者比例太低，故无法计算出患者重度急性加重时间的第一四分位数。

*对汇总的研究中心进行分层后，用Cochran-Mantel-Haenszel方法分析出现事件的患者数量；率指风险比。

#用Poisson回归校正过度离散，并根据治疗药物暴露调整后，对事件数量进行分析；率指率比。

与沙美特罗相比，噻托溴铵延迟了距首次急性加重的发生时间（187天比145天），发生风险下降了17%（风险比为0.83; 95%可信区间，0.77-0.90：P<0.001）。噻托溴铵也延迟了距首次重度（导致住院的）急性加重的时间（风险比为0.72; 95%可信区间，0.61-0.85; P<0.001）．减少了一年内中度或重度（导致住院的）急性加重的发生次数（0.64比0.72；发生率，0.89：95%可信区间，0.83-0.96：P=0.002），及重度（导致住院的）急性加重的发生次数（0.09比0.13;率比为0.73; 95%可信区间，0.66-0.82; P<0.001）。

噻托溴铵喷雾剂

III期临床研究包括两项为期1年，两项为期12周，两项为期4周的随机双盲研究，共纳入2,901名COPD患者（其中1038名接受了5微克噻托溴铵的治疗）。其中为期1年的研究计划包括两项安慰剂对照试验。

两项为期12周的临床试验均采用阳性药物（异丙托溴铵）与安慰剂对照。全部6项研究均包含肺功能检测。此外，两项为期1年的研究包含了呼吸困难的健康项目监测，健康相关生活质量以及对急性发作的疗效等内容。

在上述研究中，与安慰剂相比，每天一次吸入噻托溴铵喷雾剂可以在首次使用30分钟内明显改善肺功能（第一秒用力呼气量与用力肺活量）。

肺功能改善效果可以平稳维持24小时。

在一周内可以达到稳定的药效学效果。根据患者每日的测量记录，本品显著改善早晨和夜间的PEFR（呼气峰流速）。与安慰剂对比，应用本品可以减少使用支气管扩张剂急救的次数。

给药期间，噻托溴铵喷雾剂的支气管扩张效果可维持满48周，未见药物耐受表现。

图1：第1天与第337天各个时间点（给药前后）平均第一秒用力呼气量升）（来自两项为期1年的平行分组试验的综合数据）*

*均数根据研究中心、吸烟情况、基线疗效作了校正。共有545名噻托溴铵喷雾剂组患者与434名安慰剂组患者完成第337天的试验。其他患者取最后一次观测数据或最差一次观测数据。

图2：第1天与第85天各个时间点（给药前后）平均第一秒用力呼气量（升）（来自两项为期12周的平行分组试验的综合数据）*

*噻托溴铵喷雾剂组、异丙托溴铵组与安慰剂组分别共有155、142和152名患者完成了第85天的试验。其他患者取最后一次观测数据或最差一次观测数据。

图3：第29天各个时间点（给药前后）平均第一秒用力呼气量（升）（来自两项为期4周的交叉研究205.249与205.250的综合数据）*

*均数根据研究中心、患者（研究中心内的）、周期、基线疗效作了校正。数据不全患者取最后一次观测数据或最差一次观测数据。完成临床试验的患者均接受全部3项治疗。

一个对两项随机、安慰剂对照、交叉临床研究的综合分析显示：由数据来看，治疗4周后，噻托溴铵喷雾剂（使用剂量5微克）的支气管扩张作用在数值上高于噻托溴铵粉吸入剂（使用剂量18微克）。

为期1年的长期临床试验得到以下健康相关的预后结果：

(a) 噻托溴铵喷雾剂能明显改善呼吸困难（使用短暂呼吸困难指数（TDI） 评价），此作用可在治疗期间始终维持。

(b) 患者的生活质量评价（使用圣乔治医院呼吸问卷（SGRQ）测评）显示：噻托溴铵喷雾剂可以对COPD社会心理状况、受COPD影响的活动以及由COPD症状引起的精神痛苦产生积极作用。

在两项为期一年的研究终末，在平均总分的改善方面，噻托溴铵喷雾剂明显优于安慰剂，而且疗效持续整个治疗期间。

(c) 噻托溴铵喷雾剂能够显著减少COPD急性发作的次数，并延缓COPD首次急性发作的时间。

在一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，1939名患者使用噻托溴铵喷雾剂，1953名患者使用安慰剂。试验期间，患者可以使用除吸入型抗胆碱药以外的所有呼吸系统药物（即长效β受体激动剂与吸入型激素）。结果显示：与安慰剂相比，噻托溴铵喷雾剂治疗可使COPD急性发作风险降低31 %（95%CI:23% - 37%；p<0.0001），COPD急性发作导致住院的风险降低27% （95%CI：10% - 41%；p=0.003），COPD急性发作减少了21 %（95%CI:1 3% - 28%；p<0.0001）．COPD急性发作导致的住院减少19%（95%CI:7%～30%； p=0.004）。在中国亚组中，共随机入组338例患者，其中噻托溴铵喷雾剂167例，安慰剂组171例。总的来说，因为参加研究的中国患者以及和COPD急性加重相关的样本量较小，不适合采用在整体临床试验中应用的众多分析方法分析。然而，噻托溴铵喷雾剂组COPD急性加重的患者数量（90例）比安慰剂组（128例）少。使用一般线性回归模型并假设符合泊松分布，每个病人年急性加重相对率（95%CI）（噻托溴铵喷雾剂/安慰剂）为0.69（0.50，0.93），p=0.0164。同样地，噻托溴铵喷雾剂组至少出现一次COPD急性加重的患者为58例，而安慰剂组为83例。采用Logistic回归分析所得到的95%CI为0.55（0.35，0.85），p=0.0076。

一项回顾性汇总分析包含了三项为期1年和一项为期6个月的临床试验，共包括了6,096位患者，均使用噻托溴铵喷雾剂并以安慰剂为对照；在计划治疗期间，使用噻托溴铵喷雾剂治疗的患者的全因死亡率（68例，发病率为每100病人年2.64例）数值上高于安慰剂组（51例，发病率为每100病人年1.98例），发病率的率比（RR）为1.33（95%CI:0.93- 1.92）。包含但不仅限于呼吸系统合并药物治疗、人口统计学因素和基线期心脏疾病的亚组分析显示，死亡率的不平衡在已知患有心律紊乱性疾病的患者中被观察到。在一个为期1年的临床试验（205.372）中，中国亚组中使用噻托溴铵喷雾剂治疗的患者和安慰剂组的患者的致死性事件的发生率分别为每100病人年2.63例和2.56例（每组各4例死亡病例，在这个较小的亚组中并未观察到死亡率的不平衡）。然而，因为分析是回顾性的、多重比较，而且亚组患者数目较小，所以这些分析有一定局限性。在另一项汇总分析中，研究时间超过4周，共包含了17,014位患者，分别使用噻托溴铵粉吸入剂或安慰剂，全因死亡率的率比为（RR）0.85（95% CI: 0.75 - 0.97）。存在于粉吸入剂和喷霉剂两种剂型之间的全因死亡率风险的明显差异的原因尚不明了，解读的时候应该谨慎对待，它还可能反映临床试验相关的因素或结果的变异。

药理作用

噻托溴铵是一个长效抗胆碱能药物。通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，噻托溴铵可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能（支气管收缩）作用。其对毒蕈碱受体亚型M1～M5有相似的亲和力。在呼吸道中，噻托溴铵竞争性且可逆性的抑制M3受体，可引起平滑肌松弛。此作用呈剂量依赖性，并可持续24小时以上。作用时间长可能是由于其与M3受体解离非常慢。其解离半衰期显著长于异丙托溴铵。作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时是局部（支气管）选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身性抗胆碱能作用。其支气管扩张作用基本上是局部性（气道）作用，而非全身性作用。

毒理研究

噻托溴铵粉吸入剂

生殖毒性：大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍），对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达0.078mg/kg/d的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍），有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达0.4mg/kg/d的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的360倍），增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088 mg/kg/d的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的4和80倍），未见这种作用。

遗传毒性：噻托溴铵细菌基因突变试验．V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。

致癌性：大鼠吸入噻托溴铵剂量达0.059mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的25倍）104周，雌性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.145mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的35倍）83周，雄性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.002 mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床日推荐剂量的0.5倍）101周，未观察到致癌作用。

噻托溴铵喷雾剂

本品安全药理学常规研究、重复剂量毒理学研究和生殖毒理学研究中观察到的结果均可由噻托溴铵的抗胆碱能特性来解释，特别如动物摄食量下降、体重增加受抑制、口干和鼻干、泪液和唾液分泌减少、瞳孔放大和心率增加等反应。重复剂量毒理学研究中观察到其它有关作用为：大鼠和小鼠的轻度呼吸道刺激反应表现为鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改变。大鼠前列腺炎伴随膀胱蛋白沉积和膀胱结石症。

只有在产生母体毒性的剂量水平，才能观察到对妊娠、胚胎/胎儿的发育、分娩或围产期发育的有害作用。

噻托溴铵对大鼠和家兔均无致畸作用。对呼吸道（刺激作用）和尿道（前列腺炎）的作用和生殖毒性只在局部或全身给药剂量超过治疗剂量的5倍以上才观察到。相关研究未发现噻托溴铵有潜在的遗传毒性和致癌性。

a）总体情况

噻托溴铵是非手性四价铵化合物。在水中少量溶解。噻托溴铵粉吸入剂以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。噻托溴铵喷雾剂以溶液形式通过吸乳器给药，吸入药量大大约40%分布于靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的高剂量得来的。

b）给予药品活性成分后的总体特征

吸收：

给年轻的健康志愿者吸入噻托溴铵粉吸入剂后。测得的绝对生物利用度为19.5%，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构（四价铵化合物）和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差（10-15%）。给年轻的健康志愿者吸入噻托溴铵喷雾剂后，尿液分析显示约33%大吸入药量进入体循环。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2～3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。

分布：该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32L/kg。在稳态时。COPD患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3～4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵完全不能通过血脑屏障。

生物转化：生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇（N-甲基东莨菪醇）和酸（二噻吩羟基乙酸），二者均不能与毒蕈碱受体结合。

在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物（小于静注剂量的20%）经依赖于细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被CYP 2D6（和3A4）抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。

消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄（74%）。

吸入噻托溴铵粉吸入剂后有14%的剂量经尿排出。其余药物主要为在肠道未被吸收的药物，经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每日一次吸入，2-3周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。

吸入噻托溴铵喷雾剂药液后，20.1% - 29.4%的药量经尿液排出，其余主要是在肠道内未被吸收的药物，会随粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被分泌进入尿液。COPD患者长期每日一次碾入噻托溴铵后，第7天可达药代动力学稳态，此后没有药物蓄积。

线性/非线性：静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。

c）特殊患者

老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降（年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min；年龄大于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min）。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14%（年轻健康志愿者）下降至约7%（COPD患者），然而，与患者个体之间和个体内变异性（干粉吸入后AUC0-4h增加了43%）相比，COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。

肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静注或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全（CLCR 50-80ml/min），可使噻托溴铵血药浓度轻度增加（静注后AUC0-4h 增加39%）。在中重度肾功能不全的COPD患者（CLCR<50ml/min）。静注给予噻托溴铵后血药浓度加倍（AUC0-4h 增加82%），干粉吸入后的血药浓度亦增加。

肝功能不全患者：肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为74%），少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。

儿科患者：参见【用法用量】。

d）药代动力学和药理学特性之间的相关性

药代动力学和药理学特性之间无直接相关性。

1、噻托溴铵弥漫型吸入剂被纳入最近更新的全球哮喘报告倡议（GINA）2015 年哮喘管理与预防全球战略。

虽然接受维持治疗，但仍有大约二分之一的哮喘患者要经历哮喘症状，这使得他们处于增加的潜在危及生命的哮喘发作风险中。关键的 3 期研究结果显示，噻托溴铵作为 ICS/LABA 维持治疗的一种辅助治疗药物可明显改善哮喘的症状，使患者出现严重哮喘发作的风险降低 20%。患者改善哮喘控制的可能性也提高 68%。

全球哮喘报告倡议（GINA）2015 年提议，噻托溴铵由软雾吸入器可以用作辅助治疗成人患者一段时间的病情加重；适用范围不包括小于18岁的儿童。

2、2014 版《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD指南）继续强调以噻托溴铵为代表的长效抗胆碱能药物依然是治疗慢阻肺的主要推荐药物

2014 版 GOLD 指南除了继续强调以噻托溴铵为代表的长效抗胆碱能药物依然是治疗慢阻肺的主要推荐药物之外，同时在更新部分特别提到，应用软雾吸入器能倍乐给药或增加患者死亡风险的旧有观点已被新的大规模 RCT 试验所否定，也就是说，噻托溴铵通过干粉吸入和能倍乐软雾吸入器吸入，在患者病死率和急性加重风险方面均无差异。

能倍乐软雾吸入器以长效抗胆碱能药物 LAMA（噻托溴铵）作为药剂，气雾持续时间更长，延长到了 1.2 秒以上，气雾喷射速度慢，理想颗粒含量高达 70%，保证了药物在肺部的高效沉积，达到 51.6%。新装置使用简单，只需“转、开、按”三个小动作，患者的依从性大大提升。

TIOSPIR 研究是史上最大规模的，旨在全面评估能倍乐安全性的慢阻肺国际多中心临床研究，研究的主要结论：

1. 思力华能倍乐 5µg 剂量和思力华吸乐 18µg 剂量具有相仿的安全性和有效性，两种剂型的思力华均在慢阻肺维持治疗中居于领先地位；

2. 治疗组间的不良事件和主要心血管不良事件的发生率相似；

3. 对于心律不齐患者的全因死亡率而言，思力华能倍乐 5µg 剂量和思力华吸乐 18µg 剂量对生存的影响类似。