金声桓，王得仁，李成栋等人相继败亡后，清廷深感满洲兵力有限，决定起用孔有德、耿仲明、尚可喜三王统兵南下，孔、耿、尚三人即率旧部下江南，会合浙江、湖广等地调集的兵马。孔有德由湖南向广西进军；耿仲明、尚可喜则取道江西入粤。

自从李成栋、金声桓先后败亡以后，明朝廷为了防止清军侵入广东，在1649年永历三年，三月，派武陟伯阎可义领兵镇守南雄。阎可义在李成栋部将中是比较忠勇敢战的。1649年七月，他曾再次统兵翻越梅岭进攻南安府（府治大余），军势还相当强盛。清南安守将刘伯禄、金震出等向赣州“泣血求救，一刻四报，危在旦夕”。清南赣巡抚刘武元派副将栗养志等率兵往援。七月初七日、十六日清军分两路直搏明军，阎可义部战败，总兵刘治国、陈杰等被俘，大、小梅岭都被清军占领。

梅岭战役之后不久，阎可义病死于南雄。杜永和、李元胤等人商量决定派宝丰伯罗成耀去接替。罗成耀不愿意，发牢骚说：“尔等俱安享受用，独苦我邪！且国公（指李成栋）屡出，未能一逞，今以我去，能又何如？”在杜永和等反复劝说给以重贿下，他才勉强赴任，自己驻于韶州，只派中军江起龙守南雄。

这年旧历十二月初三日，尚可喜、耿继茂率部从江西临江府出发，十六日到赣州。南赣巡抚刘武元派协将栗养志军为前锋，二十七日清军主力进抵南安府。尚可喜一面派人侦探广东明军守备情况，一面散布消息说所部清军将在南安府内过年，休养士马。二十八日晚上趋明军无备，翻越梅岭进入广东省境。第二天抵达南雄，事先派了数十名间谍潜伏于城内，三十日除夕晚上放火焚烧鼓楼，趁明军慌乱救火之际，打开文明门，清军主力冲入城内；明总兵杨杰等仓猝应战，被清军击败，杨杰和副将萧启等十余名将领被杀，总兵董垣信被活捉。明守军马兵二百余名、步兵六千余名战死，“城内居民，屠戮殆尽”。攻占南雄之后，清廷所派广东巡抚李栖凤即入城据守。顺治七年（1650）正月初三日，尚可喜、耿继茂率领清军由南雄出发，初六日抵韶州府。明宝丰伯罗成耀事先已带领兵将和道、府、县官南逃，清军未遇任何抵抗即占领韶州，遣人招抚府属六县。

南雄、韶州相继失守的消息传到肇庆，永历朝廷又是一番惊惶失措。马吉翔以清军势大难敌为由，竭力主张向广西逃难。镇守广州的两广总督杜永和请求不要轻易移跸，以免导致广东各地人心瓦解。朱由榔犹豫不决，派刘远生和金堡去广州解释逃往广西的必要性。刘远生等乘轻舸从乱军之中到达广州，向杜永和等人说明朝廷意图。杜永和深知朱由榔胆小怕死，又不便阻止。刘远生回到肇庆向永历帝奏言：“永和奉诏，固不敢阻留陛下行止。但涕泣为臣言：‘上西去，则竟弃广东，付之还囗（虏），诸忠义士随成栋反正者，亦付之还囗（虏），令其杀戮。为皇上画此谋者，亦何其惨也！’臣闻其言，恻然无以对。今或请两宫（指两位皇太后）暂移梧州，而车驾暂留，号召援兵。永和他日之必不敢阻驾，臣请以首领任之。”优柔寡断的永历帝听了刘远生的婉转陈言，也想暂且留在肇庆观察一下形势的发展。可是，太监夏国祥却迫不及待地用步辇把慈圣皇太后抬到行宫门外，以太后懿旨名义催促朱由榔上船逃往广西梧州。桂林留守大学士瞿式耜获悉朝廷逃离肇庆后，也大不以为然。他在永历四年（1650）二月十三日奏疏中说：“端州（即肇庆）为皇上发祥之地，忍弃而不顾乎？且东失则西孤，又万分不容不兼顾者乎？”尽管清军离肇庆还有相当一段距离，广东、广西的实权大臣又都反对朱由榔的播迁，但无济于事，朱由榔仍在正月初八日登舟，“百官仓皇就道。粤东人皆奔回，惟辅臣士俊独坐阁中不去。上念其年且九十，不能从行，敕令回籍，俟乱定再召，乃去。”二月初一日，朱由榔到达梧州，“驻跸水殿”。

皇帝带头逃窜，给广东士民的心理上蒙上一层阴影。朱由榔命“马吉翔改兵部尚书，督守肇庆，曹煜升尚书，与李元胤并留督”。此后又命广西的庆国公陈邦傅、忠贞营刘国俊等部东援。兵力虽多，却由于缺乏核心指挥，各部不仅观望不前，而且互相牵制，甚至自相残杀，致使入粤清军得以顺利地完成进攻广州的部署。

1650年正月二十七日，尚可喜、耿继茂统军由韶州南下，二十九日到达英德县。在该地分兵一支由总兵许尔显、副将江定国带领由水路攻取广州门户清远县。三月初四日尚、耿主力进至丛化县，明知县季奕声投降。初六日尚、耿所部即推进到广州郊外。明两广总督杜永和严词拒绝尚、耿的招降，据城坚守。初九日晨，清军抬着梯子进攻广州北城，在守军顽强抵抗下大败而回。尚可喜见广州守御坚固，城中明军实力尚强，如果一味硬攻势必损兵折将。于是，他同耿继茂等商议改变战略，决定采取扫清外围，加紧铸造大炮等措施，为最后拿下广州创造条件。尚可喜一面命官兵抓夫在广州城的北、东、西三面挖壕围困，一面招降广东沿海的所谓“积年大寇红旗水师”，控制南面海口。四月二十六日，“红旗水师”总兵梁标相、刘龙胜、徐国隆带领战船一百二十五只，焚劫杜永和部水师船艘，剃发投降清朝，停泊于广州城外的东、西二洲。为了加强水上兵力，尚可喜还命总兵许尔显、中军盛登科等监督增造船只一百一十九艘，到九月十八日才完工，同时召募水兵二千二百名，会同“红旗水师”控扼广州水域，与陆上清军形成“犄角之势”。尚可喜、耿继茂还派出使者招降明惠州总兵黄应杰、潮州总兵郝尚久和守道李士琏、巡道沈时启，杀明朝滋阳、铜陵、兴化、永平等八郡王，从而扩大了清军控制区。

尚可喜深知广州城墙坚固，城中明军兵多志坚，“非用大炮断难收功”，因此他命投降知县季奕声在丛化加紧铸炮，造成四十六位，加上由江西赣州带来和途中缴获的大炮二十七位，合计七十三位；同时制造炮子、火药，达到“每炮一位备足火药、炮子四百出”。此外，增援清军也陆续到达，其中有原驻南赣的高进库、先启玉部、广德镇总兵郭虎部。

南明永历朝廷曾派总兵马宝、郭登弟等由肇庆攻清远，借以牵制清军，被击退。明大学士何吾驺组织总兵陈奇策率领战舰一百余艘会同张月部陆兵迎战于三水，也被清军击败，三水失守。

到十月下旬，清军各项准备工作均已就绪，尚可喜、耿继茂下令全力进攻广州，总兵连得成、班志富、郭虎、高进库首先攻克广州西关。十一月初一日，清军集中炮火轰击西北角城垣。第二天该处城墙已被轰塌三十丈，尚可喜、耿继茂亲临前线督战，指挥清军从阙口攻入城内。在巷战中，明军官兵被杀六千多名，总兵范承恩被擒。明总督杜永和见大势已去，同“张月、李四、李五、水师总兵吴文献、殷志荣等俱由水路逃往海南，大小船只千余一时奔窜出海”。清军占领广州全城后，疯狂地进行屠杀、奸淫、抢劫。

广州和桂林的陷落让永历朝廷的领地更加的缩小，客观上形成了大西军联明抗清，但是失去广东这个财赋和人才的重省不得不说是个重大失策，尽管后来李定国两进广东，都没能完全夺回广东。