百余年来，密西西比河曾发生重大洪灾36次，平均3年就有1次。密西西比河因飓风风暴潮引起的洪灾损失也相当严重。从1559年9月19日第1次记录到的墨西哥湾热带风暴算起，约有165次飓风袭击了或威胁着路易斯安那州沿海一带。

从明尼苏达州境内艾塔斯卡湖发源处起，到墨西哥湾出口处止，全长3950km的河道习惯上称为密西西比河干流。其中，俄亥俄河口以上长2200km为上密西西比河；俄亥俄河口以下为下密西西比河。上密西西比河位于低山丘陵区，河道比较顺直，流域内降水量不大，洪水一般较小；但在1993年那样异常的水文气象条件下，上密西西比河出现了特大洪水。下密西西比河沿程有许多大支流汇入，干流蜿蜒于广阔的冲积平原上，河道弯曲多滩，行洪不畅，成为该流域发生水灾最多的地区。

密西西比河支流众多，其中最重要者有密苏里河、俄亥俄河（含田纳西河和坎伯兰河）、阿肯色河（含怀特河）、雷德河（即红河，下接阿查法拉亚河）等。各支流的年径流量，密苏里河为750亿立方米、俄亥俄河为2310亿立方米、阿肯色河为792亿立方米、雷德河（含瓦齐塔河）为534亿立方米。密西西比河水量主要来自俄亥俄河。

密西西比河洪水主要由短期暴雨或长期降雨所造成。流域中西北部诸河流则为融雪洪水。位于美国蒙大拿州与北达科他州境内的密苏里河有时发生冰凌洪水灾害。墨西哥湾、加勒比海、大西洋的飓风有时掠过下密西西比河流域广大地区，甚至深入到俄亥俄河流域上游。飓风带来的暴雨往往形成较大的洪水。飓风还可在墨西哥湾造成风暴潮，使密西西比河下段有时出现风暴潮洪水。

上密西西比河流域面积45万平方公里，平均年降水量809mm，春季融雪洪水来量很大，加上初夏大雨，最大洪水常在3～6月出现。1903年，基奥库克洪峰达10350立方米/秒；1927年圣路易斯洪峰达25200立方米/秒，1993年达30600立方米/秒，是130多年以来实测的最大流量。

密苏里河流域根据洪水出现时间，分为3月洪水与6月洪水两类，前者系由苏城以上平原区积雪融化并加入少量降雨所造成；后者系由发源处高山融雪伴随大雨所引起。3月洪水中含冰凌，例如1953年春，北达科他州俾斯麦城冰坝破裂，使密苏里河流量在几小时内从2120立方米/秒骤增至14200立方米/秒。6月洪水大于3月洪水，1903年6月赫尔曼站实测最高洪峰19140立方米/秒。

俄亥俄河流域是下密西西比河洪水主要来源。较大洪水一般发生在1～3月。1937年2月初发生历史上最大洪水，凯罗站洪峰高达56900立方米/秒。

下密西西比河除各大支流外尚有集水面积约14万平方公里，平均年降水量1257mm。洪水主要来自各支流，其中俄亥俄河来水为最大。根据洪水资料统计，俄亥俄河洪峰占下密西西比河洪峰50%以上，1937年竟达92%．由于各支流的洪水都汇集到这段干流河道，各控制站往往产生特大洪峰（见表）。由表可知，下密西西比河的洪峰流量，在开罗以下、阿肯色城以上以1937年为最大（圣路易斯1993年最大），而维克斯堡以下，则以1927年为最大。密西西比河计划洪水分配如图所示。

有记载的最早一次密西西比河洪水是1543年发生的，但无详细资料，只知那年洪水从3月初到5月底持续80d。1785年，圣路易斯洪峰达38000立方米/秒。1844年，该市洪峰达36800立方米/秒。这两次洪水都超过该市1927年的洪峰流量。圣路易斯自1861年以后才有逐年的洪水位记录，在这以前只有零星资料。孟菲斯和维克斯堡从1871年开始有每年的洪水位记录，但由于河床不稳定，水位流量关系变化较大。据历史资料，密西西比河于1849年、1850年、1882年、1897年、1903年、1912年、1927年等年份都发生过大水。其中以1927年洪水为最大，雷德河码头洪峰流量达66300立方米/秒。1927年3～4月，流域普降大雨，暴雨中心在阿肯色河口，下密西西比河水位全线上涨。干流阿肯色城站按不溃口洪峰流量统计为74100立方米/秒,支流阿肯色河小石城站实测值为42500立方米/秒,造成巨大的水灾。翌年美国国会通过1928年防洪法案，由联邦政府负责该河的治理。1993年，上中西部密西西比河和密苏里河流域发生了20世纪最大的洪水，洪峰流量达30560立方米/秒，相当于150～200年一遇洪水，有些支流测站出现500年一遇洪水。