清顺治十五年十二月(1658年1月)，普安县地始属清，十六年(1659)裁普安卫置普安州。十八年(1661)置普安县，自此起普安县名始定。康熙三十二年 (1684年)，县治由新城所迁至新兴所(今普安县城)，同时割安南卫的兴仁、兴让二里及阿计、安逸二营隶普安县。乾隆十九年(1754)置普安县新城巡检司，改新城为新城镇。
嘉庆二年(1797)改南笼府名为兴义府，普安县隶兴义府。三年三月(1798年4月)置县丞于新城，知县与县丞分疆而治。民国1年(1912)9月，裁新城县丞，以其地分设兴仁县。2年(1913)州、厅一律改为县，省下设道，普安县改隶黔西道(道治安顺)。3年(1914)黔西道尹刘显潜报准调整兴义、兴仁、盘县、普安等县义插花地。拨盘县、兴义的插花地入县，普安县地疆域始定。12年(1923)废黔西道，县直隶省。24年(1935)5月，全省分建11个行政督察区，第三行政督察区专员公署驻兴仁，普安县隶第三行政督察区。26年(1937)，省将行政督察区并为5个，普安县仍隶第三行政督察区。1949年12月，普安县人民解放委员会正式成立。1950年3月，普安县人民政府正式成立。1958年12月，晴隆县辖区全部并入普安县。1961个8月恢复晴隆县，原晴隆县管辖的区、乡全部划归晴隆县。1956年9月撤销兴义专署，普安县隶属安顺专署。1965年7月恢复兴义专署，普安县划归兴义专署管辖。1982年5月撤销兴义专署，成立黔西南州布依族苗族
自治州，普安县隶属黔西南州管辖。