大西路得名于1930年代，此前是一系列狭窄的
街巷，从东至西的各段，原分别称为堰头街、小门口、老西门桥、西门大街（武宁街）和银山门。自
1861年镇江开辟通商口岸以后，从镇江西门到镇江英
租界之间的地段迅速形成繁盛的商业区。
1936年，镇江作为当时的江苏省会，将该路拓宽改建成江苏省的第一条柏油马路，两旁栽植梧桐树，并统称为大西路。
1937年11月，在
中国抗日战争初期，镇江大西路两侧繁盛的商业区基本上被日军烧毁。战后，大西路仍为镇江、乃至全江苏省最繁华的商业街，街上有鼎大祥绸布店、老存仁堂药店等多处“老字号”商铺，以及
基督教福音堂、镇江商会等标志性建筑。
西门大街(即今大西路)原为市区连接西乡和长江渡口的通衢要道。自清代在今迎江路以西设立英租界和沪宁铁路通车以后，西门大街宝塔路至银山门段及附近街道逐步发展成繁华的商业区。这里有绸布、百货、五金、中西药店和酒楼菜馆等多家名、老商店及批发行、庄。建国以后，先后开设镇江国营百货商店(今中百一店)和宝塔路五金交电化工商店。各行各业的名、老店保持原有特色。以后又新建儿童妇女用品商店、自行车专业商店、京侨饭店等。
1966年，
文化大革命开始后，大西路一度改称东风路。文革结束以后又恢复了原名。
不过，1970年代以后，随着镇江火车站东移，城市重心开始东移，大西路作为全市商业中心的地位也随之被
大市口所取代。虽然在1990年代两旁新修了仿明清风格的店铺，但商业却是一直很冷淡。