明洪武四年(
1371年)，顺元宣抚使、八番顺元沿边宣慰使加
云南行省左丞
霭翠归附，改顺元路为贵州宣抚司。次年，升
宣慰司，以霭翠为宣慰使，境内属贵州宣慰司领地。天启二年 (
1622年)，贵州宣慰同知安邦彦挟宣慰使安位反明。崇祯三年(
1630年)，安位降，改贵州宣慰司为
水西宣慰司，安位为宣慰使，领12则溪，县境为水西宣慰司亲辖地。崇祯八年，安位殁，无子袭职，土目化沙、卧这、阿乌密等争袭不成，献地请设流官。贵州总督
朱燮元遣副将方国安戍兵镇守，改则溪为州。方国安筑大方城，县城始名大方。十年，罢州，恢复水西宣慰司及各则溪。
清初，县境内仍为水西宣慰司亲辖地，隶贵宁道贵州布政司。康熙三年(
1664年)，宣慰使安坤反清，次年被
吴三桂平定，奏请改土归流，设府治。五年，吏部批复：大方城更名大定，以原木胯、火著、化各、架勒4则溪辖地设大定府。初隶平大黔威道，二十年，改隶
贵西道。二十二年，复设水西宣慰司及阿武长官所。同年十一月改黔西府、平远府为州，隶大定府。二十六年，改大定府为州，隶
威宁府，贵西道移驻大定。康熙三十七年(
1698年)，安胜祖死后无子嗣，遂废水西宣慰司及阿武长官司，结束了土官统治。雍正八年(
1730年)，恢复大定府，降威宁为州，与平远州、
黔西州、
毕节县同隶大定府。十一年，以原阿架、架勒2则溪地置水城厅，隶大定府。至此，大定府辖3州1厅1县。
民国3年(
1914年)，废除府治，设大定县，隶
贵州省黔西道。民国24年，改隶贵州省第四督察专员公署。
1949年后，隶属毕节专员公署。
1958年2月，经国务院批准，大定县更名大方县。民国4年(
1915年)，划县境东部之纸厂、煤洞场下街归
黔西县，划黔西县之铁厂、松林等地入大定县。民国30年，增置纳雍、金沙等县，大定县划出六、七两个区，32个联保归
纳雍县，安洛河以东5个联保归
金沙县。