多烯类抗生素又称多烯大环内酯类抗生素，是一类含有共轭多烯和羟基大环内酯类化合物。

多烯类抗生素又称多烯大环内酯类抗生素(polyene macrolide antibiotics, PEM),是由某些放线菌和真菌所产生而含有共轭双键和抗真菌抗生素。都呈现多烯化合物的特征，自从1949年从一种土壤放线菌中，分离出制霉菌素后，现已发现的有四烯、五烯、六烯和七烯等化合物。主要有两性霉素B、金色制霉素、克念菌素B、意北霉素、菲律宾菌素、汉霉素、制霉菌素、表霉素、匹马霉素和曲古霉素等。多烯类抗生素主要抑制真菌细胞膜的胆固醇，例如真菌与支原体的细胞膜。很多杀菌剂（一般指杀真菌剂）都属于多烯类抗生素，如制霉菌素，它是由S.noursei产生的四烯大环内酯烯类抗生素，结构上与两性霉素B类似,是应用比较早的一类农用抗生素。目前临床上广泛使用的有制霉菌素、两性霉素B等以及匹马霉素。

多烯大环内酯类抗生素是一类重要的抗真菌药物，部分这类抗生素还具有抗细菌、抗病毒及免疫刺激活性。多烯大环内酯类抗生素被广泛的用于治疗局部的和全身性的真菌感染，同时还在食品行业中作为防腐剂使用。所有的多烯大环内酯类抗生素，都具有一个环内酯和一系列的共轭双键。另外，依据多烯大环内酯类抗生素是否含有糖基，可以将其分为糖基化多烯大环内酯类抗生素和非糖基化多烯大环内酯类抗生素。糖基化多烯大环内酯类抗生素，还具有环外的羧基和一个特殊的糖基基团(图1)。

1.1制霉素

制霉菌素局部用于皮肤、膀胱、口腔及阴道等的念珠菌感染, 体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同, 但毒性更大且具有不溶解性制霉菌素脂质体首先由rAonexhPar maceuticals和Abbotlaboratories共同研制, 具有广谱抗真菌活性, 体外试验显示其可有效对抗一系列真菌菌株, 如念珠菌属、镰刀菌属等, 对新型隐球菌属效果明显, 其中某些菌株对现有抗真菌疗法耐药。

制霉素具有广谱抗真菌作用，是膜渗透性增强剂，对念珠菌最敏感。曲菌，毛发癣菌，稳球菌，表皮癣菌和小孢子菌对本品敏感。通常最小抑菌浓度（MIC）为1.56—6.25微克/毫升。本品对球孢子菌，组织胞浆菌也有抗菌活性。对滴虫也有抑制作用。作用机理是与真菌细胞膜上的特异甾醇相结合，导致原生质膜破坏，通透性改变，以致重要的细胞内容物外漏而死亡，从而杀来真菌。目前用于13 岁儿童或老年人全身性真菌感染、隐球菌性脑膜炎已完成II期临床试验, 用于食管念珠菌病正在进行II/ III期试验, 用于标准抗真菌疗法难治性或不耐受的全身性曲霉菌或念珠菌感染病正在进行II期临床试验。制霉菌素脂质体减少了毒性,解决了制霉菌素的溶解性问题, 开发前景看好。

1.2两性霉素

两性霉素B( amphotericin B) 是结节性链丝菌产生的一种大环多烯类抗生素，是第一个用于深部真菌感染的药物。两性霉素B 能较特异地与真菌细胞膜上麦角固醇结合，产生有效的抗真菌作用，常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治疗药物。但由于其对人体的毒副作用较大，特别是不可逆的肾脏毒性，严重限制了两性霉素B 的临床应用。新的药物制剂技术可减小两性霉素B的毒副作用。近年来，AMB含脂制剂已经广泛应用于临床，其不良反应明显减少，而抗真菌作用并未降低。

1.2.1 AMB脂类制剂的作用机制及特点AMB属于多烯类抗真菌药物，通过与真菌细胞膜上麦角固醇结合，形成甾醇—多烯复合物，在细胞膜上形成许多微孔，使细胞膜对单价和二价阳离子的通透性增加，导致细胞膜内外的离子梯度改变，使得细胞内钾离子和其他分子外流从而导致真菌细胞的死亡。多烯类化合物还具有引起细胞膜氧化损伤的作用，几丁质是真菌细胞膜的重要成分，保护真菌不受外环境有害物质的破坏，多烯类化合物可以抑制细胞膜上的几丁质合成酶，减少几丁质的合成，破坏真菌细胞膜的稳定性，抑制真菌的生长。由于人体细胞膜含有胆固醇，结构与真菌细胞膜的麦角固醇相似，AMB可作用于人体细胞膜上的胆固醇，这是AMB引起不良反应的重要机制。AMB含脂制剂通过对AMB进行结构改造来降低AMB的不良反应尤其是AMB的肾毒性，提高了药物作用的靶向性。L-AmB是用脂质体将AMB包裹而成的药物；ABLC在AMB的分子上接上了脂类侧链，形成了脂质体与AMB交织的带样结构；ABCD是由一些片状结构的脂质胆固醇硫酸酯与等量的AMB混合包裹而成。AMB含脂制剂具有以下特点[1-2]：①抗真菌谱与AMB相似，不良反应相似但发生率和严重程度较低；②药物易分布于网状内皮组织、肝、脾和肺组织中，肾组织浓度减少，低血钾少见，肾毒性均低于AMB普通制剂；③临床可应用较高剂量，输注速度可相对加快。AMB 3种含脂制剂的药理学特性和不良反应并非完全相同，临床上不宜简单相互换用[3]。一项研究比较了AMB、L-AmB和ABLC的疗效和安全性，结果显示接受L-AmB治疗的患者，出现肾毒副作用最少，患者总体病死率最低，接受ABLC的患者出现严重肾损害的发生率与AMB相当。目前临床上L-AmB较为常用。

1.2.2 L-AmB 的适应症及使用注意事项AMB的肾毒性是其最常见也是最为严重的不良反应，严重限制了AMB的临床广泛应用。L-AmB有助于减少AMB的不良反应，尽管临床上并未证实其疗效优于普通AMB，但理论上可以使用AMB的真菌感染患者均可使用L-AmB来进行治疗，L-AmB可应用于临床上绝大多数侵袭性真菌感染。严重地方性真菌感染(如马尔尼菲青霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、芽生菌病以及孢子丝菌病) 需使用AMB或L-AmB进行治疗。L-AmB的适应症主要包括：①深部(系统性)真菌病患者。②病情呈进行性发展或其他抗真菌药治疗(包括AMB)无效者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎、腹腔、肺部、尿路等真菌感染患者。③因肾功能不全或药物毒性而不能耐受或不适宜使用普通AMB的患者。如患者存在低钾血症、低镁血症、肾小管酸中毒或多尿等情况则不应选择AMB，而应首选L-AmB。④特殊人群真菌感染：儿童、孕妇及艾滋病患者等，尤其适合存在多种药物间相互作用的情况下。⑤作为经验性抗真菌治疗的药物选择，如作为粒细胞减少患者不明原因发热时的经验性抗真菌治疗用药。⑥高危人群侵袭性真菌感染的预防性抗真菌治疗。⑦L-AmB还可用于利什曼原虫病的治疗。然而，L-AmB价格高，限制了其在临床的推广和应用，其临床使用价值和成本—效益值得进一步研究。与AMB类似，使用L-AmB也应注意以下事项：注意应低温冷藏(2~10℃)条件下贮存；使用过程中应注意避光；使用注射用水溶解后加入5%的葡萄糖注射液中缓慢输入(输液浓度<0.15mg/mL(75mg/500mL)；输液速度：<30滴/分，每剂滴注时间至少6h)；除了激素外，不应与其他药物混合滴注。

1.2.3 L-AmB在临床的合理应用

L-AmB 在侵袭性真菌感染中的应用念珠菌病、隐球菌病和曲霉是临床最为常见的

真菌感染。体外药敏检测发现L-AmB对临床分离的酵母型真菌具有很好的敏感性，可作预防和治疗此类真菌感染的药物选择。曲菌多对L-AmB敏感，曲霉可选用L-AmB。随着新型三唑类和棘白菌素类抗真菌药物的出现，目前有关念珠菌病和曲霉的诊疗指南常推荐首选此类药物，而AMB和L-AmB常用于重症病例或作为上述抗真菌药物治疗无效或不能耐受时的补救治疗措施。对于隐球菌脑膜炎而言，IDSA的诊疗指南推荐首选AMB或L-AmB进行治疗，在诱导期强调联合使用AMB或L-AmB和氟胞嘧啶的重要性。对于重症隐球菌肺炎则按照隐球菌脑膜炎来治疗。L-AmB也是治疗毛霉病、马尔尼菲青霉病及组织胞浆菌病毛霉病的主要药物。毛霉病的治疗原则是：治疗基础疾病，早期给予大剂量AMB辅以外科手术治疗。近年来推荐AMB含脂质制剂作为毛霉病的初始治疗药物。目前推荐治疗马尔尼菲青霉病的方案[17]：先静脉滴注L-AmB 2周，而后再口服伊曲康唑10周；病情较轻的患者可口服伊曲康唑8周；也可使用伏立康唑治疗本病。对于组织胞浆菌病而言，临床研究显示L-AmB的疗效优于AMB。对于严重的组织胞浆菌病应静脉使用L-AmB 2周以上或直至病情缓解，对此治疗反应良好者，再口服伊曲康唑进行维持治疗。对于伴有脑膜炎的患者，应将L-AmB的使用时间延长到4~6周。对于其他的新发真菌感染如镰孢霉属感染、球孢子菌病、副球孢子菌病及芽生菌病等也可使用AMB或L-AmB进行治疗。

1.3匹马霉素

匹马霉素( natamycin) 是一种广谱、高效、毒性低的四烯类抗真菌药物，其作用机制是与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，改变细胞膜的通透性，导致细胞内钾离子、氨基酸、核苷酸等重要物质外漏。破坏细胞正常代谢，抑制其生长。对各种丝状菌及念珠菌效果好，对镰刀菌有效率为(81～85)%，暗色孢科真菌有效率90%，酵母菌有效率75%。由于其混悬液的角膜通透性差，因此对角膜深部感染，尤其合并前房积脓者效果不佳，且长时间使用可产生耐药性故多与其它抗真菌药物联合使用。

多烯大环内酯类抗生素中的多烯结构有助于结合甾醇，尤其和真菌细胞膜中的重要组成部分麦角甾醇具有高亲和性。传统观点认为，多烯大环内酯类抗生素通过与真菌细胞膜中的甾醇相结合，形成一种复合物。这种复合物将进一步形成贯穿整个细胞膜的通道。从而导致胞内的小分子物质和离子的大量流失，进而导致细胞死亡。此外，多烯大环内酯类抗生素也与动物细胞膜中的胆固醇具有一定的亲和性。尽管这种亲和性与麦角甾醇相比较低，但这种亲和性仍然会导致多烯大环内酯类抗生素产生毒副作用细胞膜中的甾醇通过两种途径，来影响细胞膜的功能：一种是通过对脂质双分子层的结构或者对其热力学性质产生影响；另一种则是通过直接与酶或者其他细胞膜成分相结合而使其激活或者灭活。以两性霉素B为例，其通道的形成，既可以归因于两性霉素B与甾醇的相互结合，又可以解释为甾醇为跨膜通道的形成提供了一种适宜的环境。对于前者而言，两性霉素B的选择性是由其与真菌中的麦角甾醇具有更强的亲和力决定的。在这种情况下，其与麦角甾醇形成更稳定的复合物，随后进一步自组装形成跨膜通道，这也是“主要复合物” (primarycomplexes)假说。而对于后者而言，两性霉素B的选择性是由于麦角甾醇引起的更强的构型有序性(conformational ordering)而引起的。近年来，进一步的研究回答了跨膜通道是如何形成的。Cohen的研究表明两性霉素B单体首先在细胞膜与细胞外液的临界界面上聚集，随后两性霉素B分子插入膜中，形成一个V字形的孔隙。这时，V型孔隙仅仅插入而并未贯穿细胞膜，而且其形成无需甾醇的参与。在存在V型孔隙的基础上，当两性霉素B的浓度超过一个临界值，且同时细胞膜中有甾醇类物质存在时，这个V型亲水孔隙会逐渐变成贯穿于整个细胞膜的跨膜孔道。te Welscher等研究发现，纳他霉素(也称匹马霉素)仅仅需要与真菌中的麦角甾醇相结合而无需形成跨膜通道，就可以阻止真菌生长。在随后的几年里，大量实验证明了多烯大环内酯类抗生素的确只需与真菌细胞膜中的麦角甾醇结合，就可以实现杀真菌的功能。因此，传统的观点现在被证实是错误的，跨膜通道抑制真菌的机制，只是作为一种次要补充机制发挥作用。

多烯大环内酯类抗生素是一种抗真菌效果优秀、且在多年临床应用后仍然具有优良疗效的抗生素，人们对它的多方面研究从未间断。其中包括：从早期的单基因缺失验证各个基因功能，到目前可以有目的性的通过生物工程手段对该类抗生素的合成过程加以控制，确定该抗生素的新的准确的作用机理等等，这些相关研究已为人们提供了丰富的基础研究资料。随着合成生物学的发展和人们对多烯大环内酯类抗生素深入了解，正确认识多烯大环内酯类抗生素生物合成过程中各个元件指日可待。