多吉美（甲苯磺酸索拉非尼片），适应症为1.治疗不能手术的晚期肾细胞癌。2.治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。目前缺乏在晚期肝细胞患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不明确对既往接受过介入治疗后的患者使用索拉非尼是否有益（见【临床试验】项）。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。

化学名称：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐

化学结构式：

分子式：C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S

分子量：637.0

本品为红色圆形片。

0.2g

推荐剂量：推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

服用方法

口服，以一杯温开水吞服。

治疗时间

应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整及特殊使用说明

对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量减为每日一次或隔日一次，每次0.4g（2×0.2g）。

表一列出了根据皮肤毒性做相应的剂量调整的建议：

表1：根据皮肤毒性进行剂量调整

特殊人群

儿童患者

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。

老年人（65岁以上）：性别和体重

不需根据患者的年龄（65岁以上）、性别或体重调整剂量。

肝损害患者

轻度到中度肝损害患者（Child-Pugh A和B）无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的研究。

肾损害患者

轻度到中度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害或进行透析的患者应用索拉非尼的研究。

以下数据主要来自本品在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌临床试验中获得的安全性数据，包括欧美和亚洲国家的数据（见【临床试验】项下）

因为临床试验是在广泛多样的条件下进行的，在某个临床试验中观察到的不良反应发生率不能再其他临床试验中的发生率进行直接比较，也不嫩反映实际观察到的发生率。

欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据：

最常见的不良反应有腹泻、皮疹、脱发和手足皮肤反应（国际医学用语词典（MedDRA)对应为手足感觉不良综合征）。

表2来自于试验11213中索拉非尼作为单一药物治疗的451位肾癌患者与451位使用安慰剂的肾癌患者（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）

表2:试验11213在一治疗组至少5%患者出现的不良反应

（采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准NCI CTCAE 3.0版）

表3来自于试验100554中索拉非尼作为单一药物治疗的297位肝细胞癌患者和使用安慰剂治疗的302位肝细胞癌患者的安全性数据（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔和西班牙人）。

表3:试验100554任一治疗组至少5%患者出现的不良反应

（采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准NCI CTCAE 3.0版）

表4列出了多个临床试验中根据不同系统器官（MedDRA)和发生频率报告的药物相关的不良事件（按照欧洲药品管理局（EMEA）人用药品委员会（CHMP）关于药品说明书的指导原则）。发生率定义为：很常见（≥1/10），常见（≥1/10），常见（≥1/100，[1/10），不常见（≥1/1000，[1/100），稀少（≥1/10000，[1/1000），罕见（≥1/10000，[1/1000），未知（不能根据已有数据进行评价）。

在每个发生率组，不良反应按严重程度降序排列。

一项包括638名接受索拉非尼治疗患者（包括202名肾细胞癌患者，137名肝细胞癌患者和299名其他癌症患者）的II期临床研究中也对安全性进行了评估。

在接受索拉非尼治疗的患者中，被报告的最常见的药物相关不良事件是皮疹（38%），腹泻（37%），手足皮肤反应（35%）和乏力（33%）。在接受索拉非尼治疗的患者中，CTCAE（2.0版）3级和4级的药物相关的不良事件发生率分别为37%和3%。

几种药物不良反应的更多信息

充血性心力衰竭：在Bayer公司申办的临床研究中，服用索拉非尼患者充血性心力衰竭的发生率为1.9%（N=2276）。在11213研究中（肾癌研究），所报告的充血性心力衰竭的发生率在索拉非尼组和安慰剂组中分别为1.7%和0.7%。在100554研究（肝癌研究）中，索拉非尼组和安慰剂组患者充血性心力衰竭的发生率分别为0.99%和1.1%。Bayer公司申办的一项在III B-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较卡铂与紫杉醇+/-索拉非尼疗效与安全性的随机对照研究由于数据监查委员会得出该研究不能达到其延长总生存的主要终点指标而提前终止。该研究中的安全性事件与之前的研究所报告的一致。而在肺鳞癌患者中接受索拉非尼加卡铂加紫杉醇者死亡率高于仅接受卡铂加紫杉醇（HR 1.81，95% CI 1.19-2.74）。这一结果的确切原因仍不清楚。

实验室检查异常

在肾细胞癌患者中的实验室检查异常（试验11213）：

服用索拉非尼后通常会出现脂肪酶和淀粉酶升高。在研究11213中，索拉非尼组12%的患者为CTCAE 3或4级脂肪酶升高，安慰剂组为7%。索拉非尼组有1%的患者出现CTCAE 3或4级淀粉酶升高，安慰剂组为3%。在研究11213中，451例服用索拉非尼的患者发生胰腺炎有2例（CTCAE 4级）而安慰剂组451例有1例发生（CTCAE 2级）。

低磷血症是很常见的实验室检查异常，在索拉非尼组中的发生率为45%，在安慰剂组中的发生率为11%。CTCAE 3级低磷血症（1-2mg/dL）在索拉非尼组中的发生率为13%，在安慰剂组中的发生率为3%。索拉非尼组和安慰剂组均未报告CTCAE4级的低磷血症（[1mg/dL）病例。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

CTCAE 3级和4级淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为13%，在安慰剂组中的发生率为7%；中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为5%，在安慰剂组中的发生率为2%；贫血在索拉非尼组中的发生率为2%，在安慰剂组中的发生率为4%；血小板减少在索拉非尼组中的发生率为1%，在安慰剂组中的发生率为0%。

在肝细胞癌患者中的实验室检查异常（试验100554）：

脂肪酶升高在索拉非尼组中的发生率为40%，在安慰剂组中的发生率为37%。两组均有9%的患者出现CTCAE 3级或4级脂肪酶升高。淀粉酶升高在索拉非尼组中的发生率为34%，在安慰剂组中的发生率为29%。两组均有2%的患者被报告出现CTCAE 3级或4级淀粉酶升高。许多病例的脂肪酶和淀粉酶升高是短暂的，并且多数病例没有因此中断索拉非尼治疗。297例服用索拉非尼的患者中有1例发生胰腺炎（CTCAE 2级）。

低磷血症是常见的实验室检查异常。该症在索拉非尼组中的发生率为35%，在安慰剂组中的发生率为11%；CTCAE 3级磷血症（1-2mg/dL）在索拉非尼组中的发生率为11%；在安慰剂组中的发生率为2%。安慰剂组报告1例CTCAE 4级低磷血症（[1 mg/dL）。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

在试验组和对照组之间，肝功能检测指标的升高情况相当。AST（天门冬氨酸氨基转移酶）升高在索拉非尼组中的发生率为94%，在安慰剂组的发生率为91%。CTCAE 3级或者4级的AST升高在索拉非尼组中的发生率为16%，在安慰剂组为17%。ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高在索拉非尼组中的发生率为69%，在安慰剂组为68%。CTCAE 3级或4级的ALT升高在索拉非尼组中的发生率为3%，在安慰剂组中的发生率为8%。胆红素升高在索拉非尼组中的发生率为47%，在安慰剂组中的发生率为45%。CTCAE 3级或4级的胆红素升高在索拉非尼组中的发生率为10%，在安慰剂组中的发生率为11%。血清白蛋白降低在索拉非尼组中的发生率为59%，在安慰剂组中的发生率为47%。两组中均未观察到CTCAE 3级或4级的血清白蛋白降低。

碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为82.2%，在安慰剂组中的发生率为82.5%。CTCAE 3级的碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为6.2%，在安慰剂组中的发生率为8.2%。两组均未观察到CTCAE 4级的碱性磷酸酶升高。

INR升高在索拉非尼组中的发生率为42%，在安慰剂组中的发生率为34%。CTCAE 3级的INR升高在索拉非尼组中的发生率为4%，在安慰剂组中的发生率为2%。两组中均未观察到CTCAE 4级的INR升高。

淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为47%，在安慰剂组中的发生率为42%。CTCAE 3级或4级的淋巴细胞减少在两组中的发生率均为6%。

中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为11%，在安慰剂组中的发生率为14%。CTCAE 3级或4级的中性粒细胞减少症在两组中的发生率均未1%。

贫血在索拉非尼组中的发生率为59%，在安慰剂组中的发生率为64%。CTCAE 3级或4级的贫血在两组中的发生率均为3%。

血小板减少在索拉非尼组中的发生率为46%，在安慰剂组中的发生率为41%。CTCAE 3级或4级的血小板减少症在索拉非尼组中的发生率报告为4%，在安慰剂组中的发生率小于1%。

亚洲人安全性数据：

试验11515是在日本进行的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的II期临床研究，共有131名患者至少接受过一次索拉非尼治疗。与欧美关键的临床研究相比较，试验中报告的与药物相关的不良事件是相似的，最常见的有：脂肪酶升高（56.5%），脱发（38.9%），淀粉酶升高（38.2%），皮疹/脱屑（37.4%）和腹泻（33.6%）。试验11559是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的多中心、非随机的III期临床研究，包括中国大陆和台湾。在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的39名患者中，36名患者（92.3%）发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足皮肤反应（64.1%），脱发（35.9%），腹泻（28.2%），疼痛（23.1%），乏力（20.5%）等。表5列出了发生率至少5%、≥3级的药物相关不良事件。在所有接受治疗的患者中，10例患者共发生16起严重不良事件（SAE），其中3例患者的5起事件，经研究者和拜耳公司总部判断与研究药物有关，但严重程度均≤CTCAE 3级。

表5：试验11559中发生率至少5%，≥3级药物相关不良事件（安全性人群分析）

试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的国际多中心、随机、安慰剂对照的III期临床试验，包括中国大陆、台湾和韩国。在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的149名患者中，121名患者（81.2%）发生了与药物相关的不良事件。除恶心和呕吐外，研究者判断与药物相关的不良事件在索拉非尼组患者发生率明显高于安慰剂组。索拉非尼组最常见的5种药物相关不良反应事件依次为：手足皮肤反应（44.3%）、脱发（24.2%）、腹泻（22.8%）、皮疹（18.8%）和乏力（18.8%）。表6所列为研究中所观察到的发生率≥5%的与药物相关的不良反应事件。

表6：试验11849中治疗期间任一组发生率≥5%的与药物相关的不良事件

截至2007年3月19日，该试验中共发生严重不良事件95例，安慰剂组32例（42.7%），索拉非尼组63例（42.3%），两组患者发生率相近。其中经研究者判断与治疗相关的严重不良事件共20例，安慰剂组1例（1.3%），索拉非尼组19例（12.7%）。除2例上消化道出血（4级）和1例肺炎（5级）外，其余与索拉非尼相关的严重不良事件均≤CTCAE 3级。表7为与索拉非尼相关的严重不良事件。

表7：试验11849中任一治疗组治疗期间至少1%患者出现的严重不良事件发生率

对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

本品必须在有使用经验的医生指导下服用。

目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益（见【临床试验】项）。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜的治疗手段。

妊娠：育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。

在动物实验中已经发现索拉非尼有致畸性和胚胎-胎儿毒性（包括流产危险增加、发育障碍），并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验结果，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。

哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。

皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1级到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。

高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。

出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血的机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。

华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。

伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。

心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。在试验100554中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.3%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。

QT间期延长：据报道显示，索拉非尼可延长QT/QTc间期，可致室性心律失常风险增加。一项临床药理学研究中，对31名患者进行基线（治疗前）和治疗后QT/QTc测定。经过一个28天的治疗周期，在索拉非尼体内浓度最高的时刻，与安慰剂治疗的基线相比，QTcB被延长了4±19msec，而QTcF被延长了9±18msec。在治疗后进行的心电图（ECG）监测中，没有任何患者出现QTcB或QTcF大于500msec。因此，对患有或可能发展为QTc间期延长的患者（例如先天性QT延长综合征的患者，以蒽环类抗生素高累积剂量治疗的患者，服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物，电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者）应谨慎使用索拉非尼。当上述患者使用索拉非尼时，应考虑定期监测治疗期心电图和电解质（镁、钾、钙）。

胃肠道穿孔：胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗（见【不良反应】）。

肝损害：没有重度肝损害患者（Child-Pugh C级）服用索拉非尼的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

药物-药物相互作用：

UTG1A1途径：建议索拉非尼和通过UTG1A1代谢/清除的药物（如伊立替康）联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。

多西他赛：既往研究结果显示，多西他赛（75 mg/m2或100 mg/m2）与索拉非尼（0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。

新霉素：与新霉素联用时可导致索拉非尼生物利用度下降（见【药物相互作用】）。

对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。没有证据显示索拉非尼会影响驾驶和机器操作能力。

妊娠

尚无妊娠期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才应用于妊娠妇女（见【注意事项】）。

育龄妇女

动物实验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采取足够的避孕措施。

哺乳

目前尚未知索拉非尼是否可进入人类乳汁。动物实验表明索拉非尼和/或其代谢常务可进入到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚未研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。

生殖能力

动物实验结果表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖能力。

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性有效性资料。

不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。

CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。

CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂影响索拉非尼代谢的可能性很小。

CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。

CYP同工酶选择性底物：咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼与上述三种药物联合应用不会改变它们的暴露量。这表明对于细胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。在一项临床试验中，本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇（由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。

和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿奇素，伊立替康和多西他赛。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。

紫杉醇（225 mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次≤400 mg）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡铂（AUC=6）联合本品（0.4g，每日两次，不间断本品给药）使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加47%，紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天）使用时不需对剂量进行调整；而在合用并且本品未停用的情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。

卡培他滨（750 mg/m2–1050 mg/m2，每日2次，每21天为周期，于第1天-14天给药）联合本品（200 mg或400 mg，每天2次，不间断给药）给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量有15%-50%的增加，5-FU的体内暴露量有0%-52%的增加。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。

索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢物SN-38通过UTG1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67%-120%，同时伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。

多西他赛（75 mg/m2 或100 mg/m2，每21天一次）与索拉非尼（在21天治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%，Cmax提高16%-32%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎。

新霉素：新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响索拉非尼的肝肠循环（见临床药理学，代谢与清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。这种下降的临床意义尚不清楚。尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。

索拉非尼的最高剂量为0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。

如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。

肾细胞癌：

在以下4个临床试验中进行索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究：

试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点时肿瘤反应率（RR）。患者被随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=451），对照组给予安慰剂（N=452）。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0，另一半的患者为MSKCC**低预后组（*ECOG：东部肿瘤协作组，**MSKCC：纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心）。

在中期分析时，有220例死亡事件发生，接受索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者的OS延长了39%。风险比（索拉非尼组相对安慰剂组的死亡风险）的估计值是0.72（95%CI：0.55-0.95；P=0.018）。该分析结果没有达到预设的统计学显著水平（P[0.0005），将在获得后期生存数据时另作分析。

PFS分析中包括769名患者，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=384），对照组给予安慰剂治疗（N=385）。通过独立的、影像学检查方法用RECIST标准（实体瘤疗效评价标准）对PFS进行分析，其结果是：索拉非尼治疗组患者的中位PFS（167天）是安慰剂治疗组患者中位PFS的两倍（84天），具体结果见表8.

表8：试验11213中两组患者无进展生存期（PFS）

试验中还分析了不同亚组患者的PFS。这些亚组包括：年龄在65岁以上或以下；ECOG评分为0或1；MSKCC预后风险分类为1，既往的治疗是针对晚期转移性疾病还是早起疾病；确诊时间是在一年半以内还是一年半之前。试验证明，索拉非尼对PFS的影响在这些不同亚组之间是一致的，包括那些既往没有用白介素2或者干扰素治疗的患者中位PFS为172天，接受安慰剂的患者的中位PFS为85天。

研究者按照RECIST标准对672例患者进行了肿瘤反应率评价，具体结果见表9.与安慰剂组相比，索拉非尼组总体上没有导致肾癌特异症状（FKSI-10）或健康相关生活质量的恶化。试验结果显示，在进行了18周和24周的治疗之后，接受索拉非尼治疗的患者其FKSI-10总评分（分别是55%和44%）和FACT-G PWB评分（癌症治疗功能性评估）（分别是57%和47%）的改善高于安慰剂组（FSKI-10，分别是33%和21%；FACT-G PWB，分别是37%和21%）。

表9：试验11213中最佳肿瘤反应率评价（独立影像学评估）

试验100391是一项随机、非连续的II期临床研究，以出现转移的恶性肿瘤的患者为研究对象，其中包括肾细胞癌（RCC）的患者（N=65）。试验的主要终点是随机后24周时无肿瘤进展的患者在全部患者中所占的比例。试验的结果表明，索拉非尼组的PFS和无肿瘤进展比例均显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义，见表10。

表10：试验100391中两组患者无进展生存期（PFS）和无肿瘤进展比例

试验11515是一个在日本开展的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾癌的II期临床研究。主要目的是观察索拉非尼0.4g每日两次给药的安全性、有效性以及药代动力学特征。外部评审委员会（独立的评审专家，包括放射学专家）依照RECIST标准对研究者就肿瘤反应的评价进行了审核：外部评审委员会确认试验中的16名患者为“部分缓解”（PR），占12.4%；研究者评价有19名患者为“部分缓解”（PR），占14.7%。基于研究者的评价，中位无进展生存期（PFS）是224天。安全性结果见【不良反应】项。 试验11559是一项在中国大陆和台湾进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心、非随机的III期临床研究。共有39名患者接受了至少一次索拉非尼的治疗，并进行了疗效评价和安全性评价。中位无进展生存期为5.4个月，95%可信区间为4.1至7.4个月。最佳疗效评价（RECIST标准）见下表11.

表11：最佳疗效评价（安全性/意向治疗人群分析）

总的临床受益率（即疾病控制率，CR、PR、SD的总和）为82.1%，有60.5%的患者出现不同程度的肿瘤缩小。中位生存时间在截止日（2007年2月28日）时尚未达到，已累积12例死亡病例报告。安全性结果见【不良反应】项。肝细胞癌：在100554和11849两个临床试验中进行了索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性及有效性研究。两项研究分别在欧美国家和亚太地区进行，均为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，两个试验入选人群基线特征不完全相同。表12列出了两项研究人群基线特征的比较数据。

表12：试验11849和试验100554入组患者基线特征比较

*肿瘤负荷：影像学课件的血管侵犯和/或肝外播散

试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗226例不可手术切除的晚期肝细胞癌患者的国际多中心、随机（2:1）、安慰剂对照的III期临床试验，包括中国大陆（152例）、台湾（43例）和韩国（31例）。该研究的疗效终点是总生存期（OS）、疾病（肿瘤）进展时间（TTP）、疾病控制率、患者自评结果（PRO）包括症状进展时间（TTSP）及癌症治疗功能性评估-肝胆疾病（FACT-Hep）、总有效率、总体有效时间及客观缓解所需时间。索拉非尼组和安慰剂组患者人口统计学资料或基线特征、病史及肝癌基线特征均无明显差异。表13列出了试验11849入组患者基线人口统计学和肿瘤基线特征。

表13：试验11849入组患者基线人口统计学和肿瘤基线特征

肿瘤负荷：影像学可见的血管侵犯和/或肝外扩散。分析显示：索拉非尼相对于安慰剂在总生存期（OS）方面的优势具有统计学意义（HR=0.69，P=0.040446，见表14和图1）。在预设的分层因素（ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区）中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间（TTP）值高于安慰剂组（HR：0.57，P=0.0007，见表14和图2）。症状进展时间（TTSP）及癌症治疗功能性评估-肝胆疾病（FACT-Hep）在两组的结果相似。肿瘤控制率（按RECIST标准评价的CR、PR、SD总和）在索拉非尼组中为32.67%（95%CI：25.24%，40.79%），优于安慰剂组的14.4%（95%CI：7.45%，24.2%）。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期间表15和图3；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表16.

表14：试验11849的有效性结果（截至2007年3月19日）

表15：试验11849中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期*（截至2007年8月9日）

表16：试验11849中既往接受过TACE治疗患者总生存期*（截至2007年8月9日）

*由于样本量有限，且存在基线不均衡因素，对亚组分析结果的解释应谨慎。

试验100554是一项在602名不可手术切除肝细胞癌症患者中进行的II期、国际多中心、随机（1:1）、双盲、安慰剂对照临床试验。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点是肿瘤进展时间（TTP）。索拉非尼组和安慰剂组的人口统计学特征相当。这些特征包括年龄、性别、人种、ECOG评分、TNM分期*（I期：[1%对[1%；II期：8.3%对10.4%；III期37.8%对43.6%；IV期：50.8%对46.9%）、影像学可见的血管侵犯的发生率（36.1%对40.6%）、肝外肿瘤扩散的发生率（53.2%对49.5%）、影像学可见的血管侵犯或肝外肿瘤扩散的发生率（69.9%对70%）和BCLC分期（B期：18.1%对16.8%；C期：81.6%对83.2%；D期：＜1%对0%）。索拉非尼组和安慰剂组的肝功能Child-Pugh分级情况相当（A级：95%对98%；B级：5%对2%）。试验中仅有1名患者为Child-Pugh分级C级。之前接受过的治疗包括：手术切除（19.1%对20.5%），局部治疗（包括射频消融治疗，经皮无水酒精注射和经动脉化疗栓塞；38.8%对40.6%），放射治疗（4.3%对5.0%）和全身治疗（3.0%对5.0%）。表17列出了试验100554入组患者的人口统计学和肿瘤基线特征比较数据。*TNM分期：将恶性肿瘤按肿瘤大小（T）、区域淋巴结转移（N）和远处转移（M）情况进行分期

表17：试验100554入组患者人口统计学和肿瘤基线特征比较

*影像学可见的血管侵犯和/或肝外播散 最终分析结果显示：索拉非尼相对于安慰剂在总生存期（OS）方面的优势具有统计学意义（HR=0.69，P=0.00058，见表18和图4）。在预设的分层因素（ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区）中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间（TTP）值高于安慰剂组（HR:0.58，P=0.000007，见表18和图5）。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表19和图6；丙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表20；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表21。

表18：试验100554的有效性结果

表19：试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期*

表20：试验100554中丙型肝炎病毒阳性患者总生存期*

*由于样本量有限，对亚组分析结果的解释应谨慎

表21：试验100554中既往接受过TACE治疗的患者总生存期

*由于样本量有限，且存在基线不均衡因素，对亚组分析的结果应谨慎。

药理作用

索拉非尼时多种激酶抑制剂

体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。体内试验显示，在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中，如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中，可抑制肿瘤生长和血管生成。

毒理研究

通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。

重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。

幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积时的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现类似情况。致突变性：以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量为0.34%）。致癌性：未进行索拉非尼致癌性试验。

生殖毒性：未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、附睾、前列腺和精囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到150mg/m2体表面积（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积时的0.3倍）时，这些效应比较明显。当剂量达到30mg/m2/日时，在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬，当剂量达到600mg/m2/日时，出现生精管退化；当剂量达到1200 mg/m2/日时，出现精液减少。大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产几率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6 mg/m2/天、36 mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38% -49%。

索拉非尼的清楚半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。

给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。

吸收分布

索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高质饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。

当口服制剂超过0.4g每日两次时，Cmax和AUC的升高不成线性关系。

在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。

代谢和清除

索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有通过UGT1A9介导的葡萄糖醛酸化作用代谢。索拉非尼结合物可由消化道细菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，这使得索拉非尼的非结合成分可以被重新吸收。新霉素与索拉非尼联用时会干扰此过程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。

血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70% -85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9% -16%的血液分析物。

口服100mg索拉非尼（溶液剂）后，96%的药物在14天内被消除，其中77%通过粪便排泄，19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄，尿液中未发现原形药物。酶抑制性试验 人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。当咪达唑仑，右美沙芬，奥美拉唑（分别是细胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）临床联合用药时，接着本品给药4周并不改变这些药物的体内暴露量。这些表明本品既不是这些细胞色素P450同工酶的抑制剂也不是诱导剂。体外数据表明，索拉非尼通过UTG1A1和UTG1A9通路抑制糖苷酸代谢。当本品与伊立替康（其活性代谢物SN-38可通过UTG1A1通路进一步代谢）临床联合用药时，可导致SN-38的AUC增加67%-120%。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UTG1A1和UTG1A9的代谢底物的暴露浓度。体外试验显示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分别是6和1-2μM。本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇（由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。当和索拉非尼同时用药时，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性抑制CYP2C9，其Ki值为7-8μM。通过患者（索拉非尼和安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。CYP3A4抑制剂 酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次400mg，连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼与CYP3A4抑制剂不可能具有临床药代动力学相互作用。

CYP酶诱导剂 使用索拉非尼处理培养的人肝细胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性没有改变。这表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的诱导剂。临床上连续同时给予索拉非尼和利福平导致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化诱导剂（如贯叶金丝桃，俗称圣约翰草，苯妥英，卡马西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代谢，于是降低索拉非尼的浓度。

与其他抗肿瘤药联用

临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿霉素，伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。紫杉醇（225mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次≤400mg）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡铂（AUC=6）联合本品（0.4g，每日两次，不间断给药）使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加47%，紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天）使用时不需对剂量进行调整；而合用时“且”本品未停药情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。卡培他滨（750mg/m2 –1050mg/m2，每日两次，每21天为周期，于第1天-14天给药）联合本品（200或400mg，每天2次，不间断给药）给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量有15%-50%的增加，5-FU的体内暴露量有0%-52%的增加。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。 索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢产物SN-38通过UGT1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67% - 120%，同时伊立替康的AUC升高26% - 42%。与此相关的临床意义尚未知。 多西他赛（75mg/m2或100mg/m2，每21天一次）与索拉非尼（在21天的治疗周期中，从第2天道第19天，0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西紫杉醇用药时停用三天），可导致多西紫杉醇的AUC增加36% -80%，Cmax提高16% -32%。建议本品与多西紫杉醇联合应用时，需谨慎。与其他药物联用 新霉素时一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响索拉非尼的肝肠循环（见临床药理学，代谢与清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者接受5天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%，其临床意义尚不清楚。目前，尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

特殊人群的药代动力学

老年人（65岁以上）、性别

人口数据资料显示不需根据患者的年龄或性别调整剂量。

儿童患者

尚无儿童患者的药代动力学数据。

肝损害患者

索拉非尼主要由肝脏清除。

轻度（Child-Pugh A，N=14）或中度（Child-Pugh B，N=8）肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。重度肝功能损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。

肾损害患者

在一项临床药理学研究中，在正常肾功能患者、轻度肾功能损害（CrCL 50-80 ml/min）患者、中度肾功能损害（CrCL 30-50 ml/min）患者和不需要透析的重度肾功能损害（CrCL [30ml/min）患者（n=8/组）中，对索拉非尼（单剂量400mg）的药代动力学进行了评价。索拉非尼的药代动力学未受到肾功能低减的影响。对于轻度、中度或者不需要透析的重度肾功能损害患者不需要调整剂量。

种族

试验11559的药代动力学分析结果显示：索拉非尼血药浓度-时间曲线吸收相较慢、消除相时间长，药时曲线相对平缓。索拉非尼及其代谢产物的药动学参数有显著的个体差异。本研究中，台湾和大陆人去索拉非尼的Cmax和AUC（0-12h）与日本人的数值相似，这些组别间测定到的数据范围有很大部分的重合。

试验11849的药代动力学分析（24例）与之前的几个研究结果相似，稳态的血浆浓度在用药7日时达到，并在治疗期间相对稳定。药物代谢数据与日本的研究（试验10875）一致，索拉非尼Cmax，ss及AUCss分别在3-4mg/L和30·mgh/L。每种代谢物的相对数量与日本、白种人的结果也是一致的。中国患者的索拉非尼药代动力学与其他研究人群的是相似的。 试验12162是在健康志愿者中进行一项药代动力学研究，主要目的是比较索拉非尼在高加索人和亚洲人中的暴露情况。在对照的条件下，对健康的、年龄相当的受试者在禁食的状态下给药，且不伴随可能导致药动学干扰的联合用药。日本受试者和中国受试者代表亚洲人种入选该试验。研究共入组了40名日本人、38名中国人和40名高加索人。研究数据表明，索拉非尼在亚洲受试者中的暴露量（AUC）比高加索受试者低30%。与高加索受试者相比，日本受试者血浆中索拉非尼AUC的几何平均值低25%，中国受试者低35%。该研究中观察到的日本受试者与高加索受试者的差异（25%）低于此前报告的数值（45%）。日本受试者与高加索受试者的平均Cmax间没有显著差异，中国受试者的平均Cmax比高加索受试者低16%。在单剂量药动学人种间比较和稳态药动学人种间比较的过程中观察到的药代动力学差异与群体药代动力学评估情况一致。使用在癌症患者中进行的七项单药I期临床研究的数据和来源于健康受试者的支持性数据建立了索拉非尼的群体药代动力学模型。在主要分析数据集中，高加索受试者占大多数（64.7%，n=191），其次是亚洲人21.4%（日本人）。群体药动学分析（专门关注人种差异）的结果显示，日本患者的暴露量比高加索患者低28.9%。然而，根据最终建立的模型模拟出的亚洲人和高加索人的药-时曲线有重叠，提示两个人种的药代动力学差异可能不具有临床显著性。

由于患者间存在高度的药代动力学个体差异，而且亚洲人和高加索人的AUC和Cmax数值存在高度重叠，考虑到亚洲肾细胞癌患者和高加索肾细胞癌患者相似的有效性和安全性数据，有关索拉非尼全身暴露量的微小的表观差异可能不具有临床意义。

低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。

60片/盒，铝铝包装。

30个月

进口药品注册标准JX20070240

拜耳医药保健股份公司 德国

2006年09月12日

2007年05月25日 2008年07月08日 2009年01月04日 2009年09月30日 2009年11月19日 2011年02月01日 2011年12月27日