固相合成是将反应物连接在一个不溶性的固相载体上的一种合成方法。不难看出，接长肽链不仅操作步骤繁琐，而且由于多次分离提纯，最后产率不高。20 世纪60 年代初提出的固相合成法，避免了以前的一些缺点。进行固相合成时，首先在固相载体(如聚苯乙烯树脂)上引入氯甲基(-CH2Cl)或其他能与羧基反应的基团，使其与氨基被保护的氨基酸反应，将第一个氨基酸固载至树脂上。

因反应在一简单反应器皿中便可进行；固相载体共价相联的肽链处于适宜的物理状态，可通过快速的抽滤、洗涤未完成中间的纯化，避免了液相肽合成中冗长的重结晶或分柱步骤，可避免中间体分离纯化时大量的损失；使用过量反应物，迫使个别反应完全，以便最终产物得到高产率；增加溶剂化，减少中间的产物聚焦；固相载体上肽链和轻度交联的聚合链紧密相混，彼此产生一种相互的溶剂效应，这对肽自聚集热力学不利而对反应适宜。固相合成的主要存在问题是固相载体上中间体杂肽无法分离，这样造成最终产物的纯度不如液相合成物，必需通过可靠的分离手段纯化。