跟随随元世祖忽必烈南征北战，屡建奇功，官至枢密副使。大德八年(1304)商琦拜见元成宗铁穆耳，并与当时尚为王子之爱育黎拔力八达(即后来元仁宗)交往密切。皇庆元年(1312)仁宗即位，授商琦集贤侍讲学士，朝列大夫，延佑四年(1317)升侍读官、通奉大夫，至治三年(1323)十一月初二日，以通奉大夫自集贤侍读学士上升为秘书卿，泰定元年(1324)病归。擅画山水，宗法宋代李成、郭熙一脉，笔墨俊雅，亦有高趣，师法古人亦师法造化，以切身感受入画，声誉于时，与高克恭、
赵孟頫并称为“元初三杰”，有“天下无双比”之誉，对元代后期画家有一定影响。柯九思题其《山水图》诗云：“众奇百谲乌可名，笔力到处俱天成；王维久死唤莫起，此画一出疑更生。”又云“从此人间画山水，清泉白石转晴晖”。兼工墨竹，自成一家。一生绘
壁画甚多，均为蒙古贵族宅第和宫廷殿宇装饰而作，所绘皆剑阁峥嵘、群峰崔嵬、恢宏壮丽之巴蜀风光或江南秀丽景色，虞集、张雨等均有诗记其事。亦能画金碧山水。
传世作品有《春山图》卷，绢本，青绿设色，纵39.6厘米，横214.5厘米，署款“曹南商琦德符”。此为商琦传世真迹孤本，弥足珍贵，现藏故宫博物院。其兄琥、堂弟裕皆善画，惜无画迹流传。