吕毅（——1409），史书上仅说他是
项城人，具体出生地、出生时间及其它事迹，无可考。生平脉络，是从他担任济南“卫百户”（明代下级军官，相当于百夫之长）开始的。他任济南卫百户时，曾追随燕王朱棣（即明成祖）过江，参加了“靖难”之役。因累立战功，官至 “都督佥事”（明代统帅军队出征的将领，相当于总兵），后来官至广西左副将军，明改安南（今越南）为行省——布政使司后，被任命为最高军事长官——都指挥使。
建文二年（1400）年， 大明王朝发生“靖难之变”时，属国安南（越南）黎氏也发动篡权，杀死了原陈氏国君的诸多后裔。
永乐二年（1404年），陈氏旧臣裴伯耆辗转逃到明廷告发；陈明宗的孙子、陈裕宗的弟弟陈天平也在老挝宣慰使护送下到了明廷。于是，明成祖在永乐三年（1405）三月，令广西左右副将军吕毅和黄中，率五千人马护送陈天平回国。可是，吕毅等护送陈天平到达安南的芹站（今越南的河北省该普）时，周围山道险峻加上大雨泥泞，队伍已不成列。突然，雨雾之中安南黎氏的伏兵四起，鼓噪震动山谷，似有千军万马，将明军团团包围。伏兵并不与明军交战，而是突入明军队中，将安南王孙陈天平当场杀死。吕毅等兵力有限，又是在异国作战，只好返回国内。
永乐六年（1408）6月1日，明廷正式下诏书，把“安南”更名为“
交趾布政使司”（行省），设布政司、按察司、都指挥使司，吕毅任都指挥使司的都指挥使（负责军务），黄中为副。时隔不久，原跟随明军平定黎氏叛乱（历史篡权成功后改姓“胡”）的将领陈頠，本是越南陈朝皇族的后裔，幻想胡（黎）氏被灭后，可以复辟陈姓王朝，可结果却是交趾设“省”。他一气之下，干脆树旗复辟，又在越南发动叛乱。
永乐七年（1409）12月，吕毅跟随征夷将军沐晟率大军到交趾镇压叛军。在厥江与叛军激战时，沐晟因轻敌致败。吕毅等突围逃至大安海口，“飓风大作，扬沙昼晦，舟不得行”，终被交趾叛军包围，吕毅被俘。他宁死不屈，终被叛军杀害。