天文八年，安政
上洛，拜领将军义晴一字始称南部晴政。天文九年十年左右可能是安信与晴政的交接时期，此期间内发生了滴石户泽氏反乱、紫波斯波氏侵攻。在叔父
石川高信的协助下晴政将户泽政安追放往秋田，击退斯波经诠，平息了领内的动荡。建立了南部家广大的版图，曾说过「阔如南部，新月走到月变圆」的豪言壮语。
永禄年间（1558—1569），八户
信长上洛，晴政对八户家的留守诸臣进行调略，最终在永禄十年（1567）排斥八户信长，以
新田行政之子政吉继承八户家，并赐其一字改名为“政荣”，现在还留有晴政永禄十年赐字的“名字宛行状”。由于除乌帽子亲外，只有主上才有可能赐字，那么此事便表明南部晴政确立了对八户的宗主权。
趁着南部的内乱，秋田的安东近季攻入南部的
鹿角郡。永禄五年
安东爱季逼浅利则佑自杀，由此完全控制了出羽比内地区，与南部所领的鹿角郡相接。永禄八年左右，奥羽地区由于天灾等原因歉收，此时长牛地区作为重要的米产区显得分外重要，南部在以长牛城为中心的稻田区配置了石鸟谷、长内、谷内等城。
永禄九年八月，安东爱季以比内浅利残党、阿仁地方的嘉成一族为主力五千人，由大馆经犀川峡谷翻越卷山峠侵入长牛地区，攻击鹿角郡内的长牛、石鸟谷城，同时安东方的柴内势又从北面攻击长岭、谷内城，两面挟击猛攻之下，石鸟谷、长岭迅速落城。闻报的南部晴政震惊之下派出了岩手的田头、松尾、沼宫内、一方井诸军前往
鹿角郡，然而援军狭隘的山道上进军缓慢。鹿角方面的南部军被迫在主城长牛城笼城。由于降雪的提前使这场战争拖到了第二年。
次年二月，
安东爱季亲率六千人冒雪突袭长牛城，南部方城主一户友义出城作战，苦战中友义叔父南部祢九郎战死。另一方面南部晴政派出的北、南、东诸家相继赶来，得到消息的安东爱季迅速收兵。同年十月，安东爱季放弃难攻的谷内城，再次袭击长牛城，长牛城守军几乎被全歼，城主一户友义逃回三户，由此南部家失去了鹿角郡。
翌十一年三月，南部晴政与世子信直（
石川高信之子，其妻为晴政长女）翻越来满峠在大汤布阵，
九户政实由保吕边到经三田城进入长牛地区，两军也是南北配合挟击作战，面对南部一族全力决战的势头，
鹿角郡诸势力迅速向南部家降伏，安东方的主力大里备中逃往郡外，鹿角郡又回到南部手中。
1578年南部晴政对
织田信长献上猎鹰互通友谊，建立了南部氏的全盛期，但是在晴政统治的晩年，大浦为信於1581年起兵谋反成功，石川高信被杀，津轻一地丢失，南部氏开始衰败。晴政於1582年病死，享年六十五岁。由其独子
南部晴继即位，但晴继不久即早逝，由
南部信直继位。有一说是信直派暴徒杀死晴继而夺位的。