建所初期，由历史系杨翼骧教授担任所长， 中文系王达津教授担任副所长，孙香兰教授任副所长并主持日常工作。1989年，郑克晟教授出任所长，赵永纪教授出任副所长。1993年，赵伯雄教授接任所长，邓安生教授任副所长。
南开大学古籍所的科研侧重于古籍整理及古典文献学、
历史文献学、古代史、古典文学诸领域，自建所以来，承担了《汉魏文史丛书》、《史学史资料编年》、《清代四部序跋选》、《古代文史名著选译丛书》（其中之三种：《孟浩然诗选译》、《王维诗选译》、《盐铁论选译》）、《蔡邕集校注》、《潘岳集校注》、《中华英杰丛书》（其中之一种：《勤学报国》）、《明代文官制度》、《明代周边政策》、《古代总集研究》、《清文前编》、《春秋学史》、《
古今姓氏书辨证》之整理与研究、《黄遵宪全集》、朝鲜成海应明史著述整理研究、《三通》研究、《历代春秋学著作叙录》等科研项目。
1991年，承担了高校古委会“八五”至“九五”期间重点项目《清文海》。《清文海》是古委会大型系列项目“七全一海”（“七全”指《全宋文》《全宋诗》等七部断代诗文总集，“一海”即指《清文海》）之一。这是一部大型的清代文章选集，编者力求做到收罗宏富，选择精审，使用方便，使之有助于对清人文集这一巨大宝库的开发利用，有助于对传统文化的研究。《清文海》的主编是郑克晟教授。经过全所同仁七年的努力，这一项目已于1998年完稿。