抗日战争时期，中国共产党统一领导陇海路以南、长江以北新四军和八路军部队的军事机构。1939年，中共中央抽调八路军主力南下华中，同时要求江南新四军主力北渡，共同完成发展华中、开辟苏北的任务。1940年，黄克诚率八路军第二纵队主力从华北南下，在华中成立第五纵队。尔后在苏北白驹镇与陈毅率领的新四军东进北上部队会师。11月，华中新四军八路军总指挥部在苏北海安成立，统一领导陇海铁路以南、长江以北的新四军和八路军对敌斗争，叶挺任总指挥，刘少奇任政治委员，陈毅任副总指挥（在叶挺未到任前代理总指挥），赖传珠任参谋长。下辖新四军苏北指挥部、新四军江北指挥部、豫鄂挺进纵队和八路军第四、第五纵队。1941年皖南事变后，华中新四军八路军总指挥部领导机关改编重建新四军军部。