1990年，出演个人首部电影《
男人止步》，从而进入演艺圈；之后，就读于波士顿学院市场学专业。1992年9月18日，与
布兰登·费舍、
马特·达蒙联袂主演的剧情片《
校园风云》上映；12月23日，与
阿尔·帕西诺共同主演的剧情片《
闻香识女人》上映，在片中饰演生性腼腆、来到退伍军人史法兰中校家中做周末兼职的学生查理。
1993年，其凭借主演的剧情片《闻香识女人》获得第50届美国金球奖电影类最佳男配角奖提名；11月2日，与
查理·辛、
基弗·萨瑟兰联合主演的剧情片《
豪情三剑客》上映。
1995年，出演了麦当劳的广告片；3月15日，与
明妮·德瑞弗搭档，共同主演的爱情片《
朋友圈》上映，在片中饰演一味迎合他人期望而不知自己索求为何的爱尔兰学生杰克；5月26日，与
德鲁·巴里摩尔共同主演的爱情片《
爱你情深》上映，在片中饰演爱上叛逆少女的西雅图青年马特；6月16日，与
瓦尔·基尔默、
金·凯瑞联袂主演的科幻片《
永远的蝙蝠侠》上映，在片中饰演蝙蝠侠打击犯罪的搭档罗宾。
1996年10月11日，与
吉恩·哈克曼联合主演的惊悚片《
毒气室》上映；12月18日，与
桑德拉·布洛克共同主演的爱情片《
爱情与战争》上映，在片中饰演作为青年志愿者来到意大利参战的美国记者海明威。
1997年6月20日，与
阿诺德·施瓦辛格、
乔治·克鲁尼、
乌玛·瑟曼联袂主演的科幻片《
蝙蝠侠与罗宾》上映。1999年4月2日，其出演的喜剧片《
秘密遗产》上映；同年，担任喜剧片《
亿万未婚夫》的制片人，在片中饰演需要结婚才能继承遗产的单身青年吉米。
2000年12月8日，与
罗宾·托尼、
斯科特·格伦联合主演的剧情片《
垂直极限》上映，在片中饰演试图挑战喜玛拉雅山脉攀登极限的攀登者彼得。2004年9月4日，其出演的传记片《
金赛性学教授》上映。
2009年9月22日，主演的电视剧《
海军罪案调查处：洛杉矶第一季 》播出，在剧中饰演海军犯罪调查处专门从事秘密监视任务分支部门的特工克伦。2010年9月21日，与
LL Cool J联合主演的电视剧《
海军罪案调查处：洛杉矶第二季》播出。
2011年7月22日，参演的剧情片《
滴水之恩》上映，在片中饰演青年女子劳拉喜怒无常的丈夫鲍勃；9月21日，其主演的电视剧《
海军罪案调查处：洛杉矶第三季》播出。
2012年9月25日，与LL Cool J共同主演的电视剧《
海军罪案调查处：洛杉矶第四季》播出。2013年9月24日，其出演的电视剧《
海军罪案调查处：洛杉矶第五季》播出。
2018年9月30日，与LL Cool J共同主演的电视剧《
海军罪案调查处：洛杉矶第十季》播出。2019年9月29日，由其主演的电视剧《
海军罪案调查处：洛杉矶第十一季》播出。
2020年11月8日，与LL Cool J、
丹妮拉·鲁阿、
艾瑞克·克里斯蒂安·奥森联袂主演的电视剧《
海军罪案调查处：洛杉矶第十二季》播出。2022年10月9日，主演的电视剧《海军罪案调查处：洛杉矶第十四季》播出。
克里斯·奥唐纳外型俊美气质清新。他的外表有一股浓浓的书卷气，笑容也使人感到亲切，嗓音柔和。他戏路宽广。在电影《毒气室》中，克里斯·奥唐纳呈现出了让观众产生共鸣的表演，与故事情节融为一体，使人印象深刻。之后，其在电影《垂直极限》里真实地表现出了人类在极限环境中惊慌的一面，与人物所处的环境相得益彰。克里斯·奥唐纳在轻喜剧方面的表演也同样不错。在电影《秘密遗产》中，他一改过去的端正形象，演绎出了难得一见的幽默感。（《娱乐周刊》、《长江日报》、CCTV6、新浪、《综艺》、《沙龙杂志》、《旧金山纪事报》评）