佐竹氏的先祖，是日本历史上赫赫有名的源新罗三郎义光（源义光）。即出自清和源氏义光流。清和源氏的栋梁八幡太郎义家和新罗三郎义光兄弟，以其军功，在关东拥有很大势力。常陆国，即为义光的领属。义光的一个儿子义业继承了常陆国，其子昌义定居常陆久慈郡佐竹乡，人称“佐竹冠者”，从此，这一系就以佐竹为苗字。所以佐竹氏与武田氏一样，都是清和源氏义光流的嫡传子孙。

佐竹氏当义光之孙源昌义将居城移至常陆国马坂城后，这一族开始改姓佐竹氏，常陆佐竹氏从此出现。佐竹氏以佐竹乡马坂城为居城，领有常陆七郡：那珂东、那珂西、佐都东、佐都西、久慈东、久慈西和多珂，为常陆诸豪族的领袖。

源赖朝举兵时，因为同出源氏一族的原因，佐竹氏起兵相助。因协助源赖朝平定奥州藤原氏的功劳而加封奥州七郡。但是因为当时尚有常陆守护八常知家的缘故，佐竹家的实力还只是与小田、宍戸、大掾等小势力相当。

佐竹家的真正崛起始于南北朝时期。当时的佐竹氏家督义贞因跟随足利尊氏转战各处立下战功，被任命为常陆守护。从而使佐竹家有了发展壮大的基础。之后，义贞之子义笃击败小田家，将北常陆掌握到手中，使佐竹家真正成为常陆的霸者。

和其它势力一样，随着领地的扩大，冈田、稻木、额田氏等佐竹家支宗大批出现，他们被封到常陆国的各地，与佐竹氏本宗形成强有力的主从宗关系。从而使佐竹家迅速的发展壮大起来。

到佐竹义盛一代时，佐竹家将上杉宪定之子义仁迎为养子，从而成功的亲近了关东管领上杉家。得以进一步的发展成为有力的大名。但就在此后不久，佐竹家强固的主从宗关系出现裂痕，支宗山入氏发动叛乱，在这场被称为“佐竹之乱”的抗争中，佐竹氏本宗甚至被山入氏攻陷居城大田城，直到1504年，佐竹义舜才将山入氏镇压。佐竹家因此元气大伤。

随着佐竹家第十八代家督，被称为“鬼义重”的佐竹义重的出现，佐竹家开始了重新的崛起。义重将居城移到常陆南部的水户城，与关东霸者北条氏展开旷日持久的对抗。小田原之战时，佐竹家从军出战，表示了对丰臣政权的臣服，从而保住了领地。关原大战后，转封出羽国久保田，以后以久保田佐竹氏二十万石的大名身份存续下来。