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阿德福韦

阿德福韦可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制，还可以诱导内生性α-干扰素，增加自然杀伤细胞(NK)的活力和刺激机体的免疫反应，有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒的作用。

化合物简介

基本信息

中文名称：阿德福韦

中文别名：阿地福韦; 9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤; 阿的福韦; 9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(PMEA);

英文名称：Adefovir

英文别名：gs0393; ((2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethoxy)methyl)phosphonic acid; PMEA;

CAS号：106941-25-7

分子式：C8H12N5O4P

分子量：273.18600

精确质量：273.06300

PSA：146.19000

LogP：0.14150

物化性质

外观与性状：白色至灰白色粉末

密度：1.88

熔点：>260°C

沸点：632.5ºCat 760 mmHg

闪点：336.3ºC

安全信息

符号： GHS06

信号词：危险

危害声明：H301

警示性声明：P301 + P310

包装等级：III

危险类别：8

海关编码：2933990090

危险品运输编码：UN 2585 8/PG 3

WGK Germany：2

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S26

危险品标志：Xi

生产方法

异丙醇、吡啶和石油醚混合,冷却下滴加三氯化磷的石油醚溶液,反应后,过滤,滤饼用石油醚洗,合并滤液,减压浓缩后蒸馏,得亚膦酸三异丙酯。将该酯滴加到1-氯-2-氯甲氧基乙烷中反应,经减压蒸馏,得2氯乙氧甲基膦酸二异丙酯。将腺嘌呤悬浮于二甲基甲酰胺中,加入碳酸钾,滴加2氯乙氧甲基膦酸二异丙酯反应,过滤,减压浓缩,乙腈重结晶,得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤。将该腺嘌呤悬浮于乙腈中,加入碘化钠和三甲基氯硅烷,回流反应,减压浓缩,加入水,以氨水调pH为7,再用乙酸调pH为4,过滤,用水重结晶得阿地福韦。将阿地福韦悬浮于二甲基甲酰胺中,加入三乙胺、N,N′-二环己基-4-吗啉脒和特戊酸氯甲酯反应,经过滤、浓缩、甲苯提取、蒸干即得阿地福韦酯。

用途

用作抗病毒药，治疗慢性乙肝，也可作为阿德福韦（抗丙肝药）的中间体。

临床试验

阿德福韦(Adefovir)为腺嘌呤核苷类似物。Adefovir dipivoxil为阿德福韦的口服制剂。在治疗慢性乙肝时，其药量是治疗HIV感染的10%到25%，且毒副作用较小。

Xiong 等在体外实验中证实，对拉米夫定耐药的HBV仍阿德福韦敏感。Tsiang 等对阿德福韦治疗期间HBV的生物清除动力学进行了研究。发现应用阿德福韦治疗乙型肝炎，发现HBV的清除呈双相性。第1相为迅速清除期，HBV在血浆中的半衰期为1.1±0.3 d，每天清除游离病毒达48%。第2相为缓慢清除期，HBV的半衰期为18±7 d，反映了感染的肝细胞消失的状况。

Gilson 等报道了adefovir dipivoxil 治疗慢性HBV感染的Ⅰ/Ⅱ临床研究结果。研究采用双盲安慰剂对照的方法，有20例患者加入了研究，其中3例为HBV和HIV重叠感染，所有患者的HBsAg、HBeAg和HBV DNA均阳性，且ALT异常。用adefovir dipivoxil 125mg/d或安慰剂治疗28天。治疗后所有接受阿德福韦治疗的患者HBV DNA水平均降到1 log10 以下，而对照组患者增加0.01 log10 pg/ml。停药后DNA又回复到治疗前的水平。1例患者一过性HBeAg阴转，另1例患者在治疗结束后12周发生HBeAg和血清转换。治疗期间部分患者可出现ALT的升高。

临床试验证明，阿德福韦对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的慢性乙肝病人的治疗有效。Heathcote等用阿德福韦5mg/d、30mg/d和60mg/d，疗程12周治疗慢性乙肝病人，治疗结束时，血HBV DNA水平下降4 log 10。HBeAg只在ALT升高的病人中出现转阴，以30m/d剂量组最高，达27%同时，发现在阿德福韦治疗进程中，病人可出现ALT升高。进一步研究证明，发现ALT升高病人有特异性Th细胞活性增高。这种Th细胞活性升高的原因，是阿德福韦有活化细胞免疫的作用，还是由于阿德福韦抑制HBV复制，使HBV水平明显下降后，细胞免疫重新活化，尚须进一步研究。对于初次使用核苷(酸)类似物的患者，建议使用具有高抗病毒活性、低耐药性的药物。恩替卡韦片可快速降低血液 HBV DNA 水平，治疗 12 周病毒降低超过 5次方，治疗48 周即可使 75%的患者乙肝病毒DNA水平下降到检测水平以下。研究表明，在同等治疗条件下，以润众为代表的恩替卡韦片是现有抗病毒药物中最快实现病毒学转阴的治疗药物。长期使用阿德福韦治疗诱导的HBV变异株与拉米夫定不同。Peters 等[29]报道1例HBV感染的无症状携带者在肾移植后6个月因乙型肝炎复发而采用拉米夫定治疗，病情一度好转。但1年后因出现拉米夫定耐药而肝病加重，逐渐进展为肝衰竭，而不得不停用拉米夫定，并进行肝移植。肝移植后采用乙型肝炎免疫球蛋白+阿德福韦治疗。肝移植后16个月，HBV DNA仍阴性，检测HBV多聚酶基因序列未检测到在拉米夫定耐药中常见的的YMDD变异株，但可见到另外的两种变异株(F514→L和L528→M)。

阿德福韦在最近的临床试验中，发现有肾脏损害的不良反应，值得引起注意。目前的临床实验剂量为（每日一次）30毫克（11名患者）及10毫克（12名患者）。参加实验的是23名服用拉米夫定后仍然能检测到HBV DNA的患者。其中8人因在给药后肾功能受到影响而下调了剂量：6人从30毫克下调到10毫克。

研究进展

2005年临床医学进展回顾：肝脏病学

ntPCR-RFLP检测HBV阿德福韦耐药变异—rtA181V变异

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我国阿德福韦酯三期临床研究的特点及其意义

药物说明

适应症

适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ATL或AST）持续升高，或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者

用法用量

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人(18～65岁)本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。

治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

副作用

一、人类免疫缺陷病毒的副作用：

在服用阿德福韦酯抗乙肝病毒治疗药物时，会对慢性乙肝病人携带的人类免疫缺陷病毒产生作用，可能会有人类免疫缺陷病毒耐药的副作用。

二、肾功能障碍的副作用：

患有肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的患者，在服用阿德福韦酯进行慢性治疗时可能会导致肾毒性的副作用

三、乳酸性酸中毒的副作用：

阿德福韦酯属于核苷类似物药物，而单用核苷类似物、或者合用其它抗逆转录病毒的药物，会导致患者出现乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大的副作用，严重可能导致患者死亡。

孕妇及哺乳期妇女用药

阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊，只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。哺乳期目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以应当告戒正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。

药性比较

1、服用阿德福韦后，乙型肝炎病毒发生变异少，这一点优于拉米夫定。服用阿德福韦1年，未见变异，服用2年以1.7%患者发生变异，因此，阿德福韦可长期服用。

2、服用拉米夫定后乙型肝炎病毒发生变异可使治疗失败，改服阿德福韦仍可收效，这在一定程度上解除了服用拉米夫定的后顾之忧。

3、阿德福韦不良反应小，用安慰剂对照，二者的副作用没有明显差异。

就目前情况而言，阿德福韦还不能替代拉米夫定，有人认为这与当年青霉素上市的情况相似，最初，青霉素对革兰氏阳性球菌引起的疾病十分有效，后来病毒产生了耐药，青霉素疗效下降。再后来，为了对付耐药的细菌，科学家研制出了新型青霉素及头孢菌素，直到现在，即使第三代头孢菌素已经广泛使用，但仍替代不了古老的青霉素。

耐药现象

乙肝患者服用阿德福韦酯等传统的核苷类药物时，的确较易出现一定的耐药现象，尤其是对于长期服用此药进行抗病毒治疗的患者来说，如果服用的时间较长，或者在用药的过程中不能严格按照医生的指导用药，那么都会加速耐药情况的发生。当这种情况出现时，患者不能盲目的停药或换药，而是应该及时到正规的肝病医院咨询专业医生，接受全面的检查，待医生了解您的具体用药情况后，会根据您目前的状况为您制定一份科学合理的停药计划。如果患者擅自停药，很可能会导致患者病情发生反弹，甚至加重患者的病情。

其实服用传统的乙肝抗病毒药物，除会出现耐药性之外，还较易带给患者一些不良的反应，如头晕、头痛、乏力、呼吸道症状、腹部不适、恶心、呕吐等，因此患者在服用此药的过程中，不仅要注意耐药性问题，还会受到这些不良副作用问题的影响，所以在用药时一定要特别的慎重。