康纳（
詹姆斯·麦卡沃伊饰）和埃莉诺（
杰西卡·查斯坦饰）是一对正处于爱情新鲜期的年轻情侣，生命对两人来说好像一场游戏。婚后的两人居住在曼哈顿，康纳经营着一家小餐厅。但在经历了一次悲剧之后，他们的感情开始破裂。尽管两人都深受伤害，但也许是由于男女本身的区别，应对的方式截然不同，这最终导致埃莉诺从康纳的生活中消失了。依然爱着妻子的康纳开始了对她的寻找。
失去妻子后的康纳试图脱离多次再婚的父亲（
塞伦·希德饰）独立生活，父亲经营着纽约一家知名的高档餐厅：经济衰退的现状迫使33岁的他搬进了父亲的豪宅，但他却拒绝谈起他和埃莉诺的问题。与此同时，埃莉诺回到了位于美国郊区的家中并重回大学读书。她的法国母亲（
伊莎贝尔·于佩尔饰）正面临事业低谷，而大学教授父亲（
威廉·赫特饰）不善于沟通。与埃莉诺最亲的是妹妹凯蒂（
杰丝·威克斯勒饰）是一个图书管理员并且是单身母亲。后来，埃莉诺还与一个心直口快的老师（
维奥拉·戴维斯饰）成为了朋友。
《他和她的孤独情事》的导演将两个剧本拍成了两部影片，《他和她的孤独情事：他》以丈夫的视角进行叙事，而《他和她的孤独情事：她》则以妻子的视角来叙事。合并版也被称为传统版本，是以“他们”的视角讲述故事。
原本片长是惊人的191分钟，但颇有新意的是，这个爱情故事被一分为二，分别从两个主人公各自的视角展开叙述。导演将两个部分合二为一成了123分钟的一个“通俗”版本。68分钟的片长差异，从故事的铺成和观感来说，带来的是一个巨大的差别。可以想象，瘦身成为一部浪漫的约会电影，将能为影片带来更好的商业前景，但它也因此失去了原本的完整和饱满度。
瘦身版的《他和她的孤独情事》较为完整地保留了双视角版的主要人物和情节，但分量和力道较后者明显不足。双视角版非常文学、学院化，就像一本长篇小说带你慢慢了解主人公的一切，这让瘦身版显得好像一本设了加速器的教学指南。问题并不是情节信息量过大，而是两位主人公及他们的家人朋友的遭遇，让观众没有时间来产生共鸣。许多缘由消失不见，故事的展开显得平淡无奇。
查斯坦和麦卡沃伊演技精湛，但两人的差异也比较明显，而男女主人公一个餐饮业者，一个古人类专业学生，这样的一对恋人有时也会让人觉得难以想象。影片中，查斯坦的角色性格紧张易躁，而麦卡沃伊的角色则随和外向。这种角色性格的对立相当有意思，而导演在双视角版中对其的挖掘非常透彻。
