2003年，被美国设计师
汤姆·福特相中，成为Gucci、YSL春夏走秀唯一的亚洲模特。2005年，与
金宣儿、
玄彬、
郑丽媛联合主演韩剧《
我叫金三顺》，在剧中饰演个性开朗、为人正直的安德森抗癌中心放射线科专家亨利·金，从而出道。该剧大结局的收视率达到了50.5%。
2006年3月，与
徐道永、
韩孝周共同主演时装剧《
春天华尔兹》，在剧中饰演外形高大英俊、谈吐幽默得体、很有异性缘的经纪人比利；12月7日，其主演的爱情片《
罗宾先生追求记》上映，在片中饰演性格变化多端、面对爱情总是踌躇不前的留洋海归罗宾。
2007年，凭借主演的爱情片《罗宾先生追求记》获得第44届韩国电影大钟奖最佳新人男演员奖提名；9月，与
金英哲搭档，联合主演剧情片《
我的父亲》，在片中饰演被美国家庭领养、为免除父亲死刑使其重获自由而努力的青年詹姆斯·帕克；同年，凭借剧情片《我的父亲》获得第28届韩国电影青龙奖最佳新人男演员。
2008年，凭借在《我的父亲》中的表演获得第45届韩国电影大钟奖最佳新人男演员奖。2009年，开始尝试进入好莱坞发展；5月，在
休·杰克曼、
列维·施瑞博尔、
瑞安·雷诺兹主演的好莱坞科幻片《
金刚狼》中饰演金刚狼的天敌、神枪手零号特工大卫；10月4日，与
艾历克斯·奥洛林、
凯瑟琳·莫宁合作拍摄的医疗剧《
当事三方》播出。
2010年，返回韩国演艺圈，出演了
郭正焕执导的电视剧《
逃亡者PLAN B》，在剧中饰演实力超群、人脉广阔的国际船舶企业家卡伊。
2012年2月，与
朴勇宇、
高雅拉共同主演剧情片《
爸爸》，在片中饰演外表英俊、与春燮势不两立的制作人；8月10日，领衔主演的中国爱情片《
纽约客@上海》上映，在片中饰演外表英俊、对中国文化一无所知的华裔律师山姆；同年，凭借爱情片《纽约客@上海》获得第15届上海国际电影节电影频道传媒大奖最佳新人男演员。
2013年8月，在
范冰冰、
李治廷主演的喜剧片《
一夜惊喜》中饰演全公司女性都喜欢的高富帅、广告公司老板周毕安；9月，与
薛景求、
文素利联合主演动作片《
k先生》，在片中饰演为了实施计划、试图引诱特工金哲秀的妻子英熙的冷血杀手莱恩；随后，将演艺活动发展的方向放在好莱坞，开始在好莱坞接拍剧集。
2014年，为好莱坞动画片《
超能陆战队》配音。2016年3月，与
加里·西尼斯、
阿兰娜·德拉·伽兹联合主演美剧《
犯罪心理：穿越国界第一季》，在剧中饰演喜欢探索和融入不同的文化、在国外长大的军人马特·西蒙斯；11月，参与录制韩国综艺节目《
我独自生活》。
2017年3月8日，主演的美剧《
犯罪心理：穿越国界第二季》播出。2018年，在韩国世纪美男美女明星榜中获得第6名。2021年11月9日，由其主演的电视剧《
时光之轮第一季》播出，在剧中饰演七塔之主兰恩。
2022年9月7日，与
玄彬、
刘海镇联袂主演的动作片《
共助2：国际》上映，在片中饰演美国FBI杰克。2023年9月1日，其出演的电视剧《
时光之轮第二季》播出。2024年2月7日，出演的剧情片《
宠爱》在韩国上映。
丹尼尔·亨利是一个帅气的男演员，拥有像雕塑一样完美的外貌。他拥有丰富的表演经验，一直以娴熟的演技示人。在电影《背水一战》中，贡献了没有约束感的表演。在电影《纽约客@上海》里，丹尼尔·亨利一改之前的硬汉形象，塑造了完全不同的角色，演技清新自然，温柔又绅士的一面令观众心动不已。在电影《k先生》中，不仅展现了一直备受众人喜爱的温柔形象，也展现了很有男人味的武打动作，还演绎了充满乡土气息的亲切形象。（xportsnews、SBSfuneE、《韩国经济》评）