抗日战争胜利以后，中国面临着两个前途、两种命运大决战，1946年5月3日，以周恩来副主席为首的中共代表团来到南京，与国民党代表进行了长达六个月的谈判。在中共代表团的驻地梅园新村，四周布满了国民党保密局的特务，每个人都在严密的监视之中。周恩来和代表团的成员，以大无畏的勇气和斗争策略，和敌人展开了惊心动魄的搏弈。无论是南京地下党联络站被破坏，地下电台台长的被捕，在民主人士座谈会上设置的暗杀陷阱，还是借助“难民事件”展开的反间谍之战，以及由无意间遗失的笔记本所引起的
轩然大波，都被周恩来以智慧和计谋一一化解。他临危不惧，沉着坚定，化险为夷。中原五师的成功突围、东北休战谈判、与国民党五人小组直接谈判、成功处理下关惨案、粉碎国民党“伪国大”的阴谋等等，为制止内战、争取和平民主赢得了时间。
该剧剧本筹备和定稿过程艰难曲折，时间跨度长达三年之久，在国家广电总局电视剧司和重大革命和历史题材影视创作领导小组的直接关怀和指导下，剧组得到了中央军委审片组、江苏省委宣传部、江苏省广电局、南京市委宣传部的关心和指导，2017年7月，剧本通过了中央军委和国家广电总局重大革命和历史题材影视创作领导小组的审核，2017年11月国家广电总局颁布了同意拍摄该剧的公示。2018年5月13日，《南京谈判》在南京市梅园新村纪念馆举办开机仪式。