赫赛汀（注射用曲妥珠单抗），适应症为转移性乳腺癌：本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

警告

心肌毒性，输注反应和胚胎毒性

心肌毒性

曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心衰，其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。

在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中，停止曲妥珠单抗治疗。

输注反应；肺毒性

曲妥珠单抗会导致严重的输注反应和肺毒性。有报道发生致命的输注反应。大多数情况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或24 小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗。应当对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合症的患者应停止输注。

胚胎毒性

孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。

活性成分：曲妥珠单抗。

曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是用亲合色谱法和离子交换法。

稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水（以下称稀释液）。

赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚山梨醇酯20。

每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色溶液，供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。

转移性乳腺癌：

本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

乳腺癌辅助治疗：

本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。

转移性胃癌：

本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

440 mg(20 ml)/瓶。

请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。

请勿静推或静脉快速注射。

在本品治疗前，应进行HER2检测。

本品应通过静脉输注给药。

转移性乳腺癌

初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90 分钟以上。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状（见不良反应）。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。

维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。

乳腺癌辅助治疗

在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8 mg/kg 初始负荷量后接着每 3 周 6 mg/kg 维持量，静脉滴注约 90 分钟。共使用17剂（疗程52周）。

转移性胃癌

建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病发展。

疗程

在临床试验中，转移性乳腺癌或转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展，乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗作为辅助治疗持续时间为1年（52周）或至疾病复发（视何者为先）。

剂量调整

输注反应

●对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率

●对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注

●对发生严重和危及生命的输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注

心肌毒性

曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF

●LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16％。

●LVEF 低于该检测中心正常范围并且LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10％。

●4－8 周内LVEF 回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。

●LVEF 持续下降（＞8 周），或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

减量

临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。请勿静推或静脉快速注射，药物使用及处理指导见输液准备。

漏用

如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案;2mg/kg;每三周一次的给药方案;6mg/kg),不需等待至下一治疗周期。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg;每三周一次的给药方案：6mg/kg).

如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4mg/kg;每三周一次的给药方案：8mg/kg)输注时间为90分钟。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg;每三周一次的给药方案：6mg/kg).

输液准备

溶液配制

应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由同时配送的稀释液稀释，配好的溶液可多次使用，曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml, pH 值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。配制好的溶液超过28 天应丢弃。

注射用水（未提供）也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的稀释液之外的溶剂，除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者，曲妥珠单抗必须使用无菌注射用水配制。

根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg 或维持量2mg/kg 计算所需溶液的体积：

所需溶液的体积= [u]体重（Kg）×剂量（4mg/Kg 负荷量或2mg/Kg 维持量）[/u]

21（mg/ml，配置好溶液的浓度）

根据曲妥珠单抗初次负荷量8mg/kg 或之后的每3 周6mg/kg 计算所需溶液的体积：

所需溶液的体积= [u]体重（Kg）×剂量（8mg/Kg 负荷量或6mg/Kg 维持量）[/u]

21（mg/ml，配置好溶液的浓度）

所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml 0.9% 氯化钠输液袋中，不可使用5%的葡萄糖液（见配伍禁忌）。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8℃冰箱中保存24 小时。

配伍禁忌

使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未观察到本品失效。

不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。

本品不可与其它药混合或稀释。

未使用的药品/过期药品的处理

应最大程度的减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统，应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。

以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论：

●心肌毒性[见注意事项]

●输注反应[见注意事项]

●化疗引起的中性粒细胞减少症加重

●肺毒性[见注意事项]

曲妥珠单抗最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。

曲妥珠单抗用于胃癌治疗中，最常见的不良反应（]10% ），即与化疗组相比曲妥珠单抗组增加大于 5 ％的不良反应是：中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、 上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。

本部分采用下列发生率分类：极常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至 [1/10 ）、不常见 （≥1/1,000 至 [1/100 ）、罕见（≥1/10,000 至 [1/1,000 ）、极罕见（[1/10,000）、未知（无法从现有数据估测）。在每种发生率分类内，不良反应按发生率由高到低的顺序列出。

下列不良反应一览表是在关键临床试验中曲妥珠单抗单用或与其他化疗药物联用所报 告的不良反应。所有术语都基于关键临床试验中的最高发生率。由于曲妥珠单抗常与其他化 疗和放疗联合使用，因此很难确定不良事件与特定药物/放疗的因果关系。

乳腺癌

乳腺癌辅助治疗临床试验中，连续监测心功能(LVEF)。在 HERA (BO16348)中，中位随访时间为 12.6 个月（观察组12.4个月，曲妥珠单抗治疗 1 年组 12.6 个月）；在NSAPB B31和NCCTG N9831中，AC-TH组中位随访时间分别为23个月和24个月。在NSAPB B31 和NCCTG N9831 中，6% 的患者在AC方案化疗后因出现心功能不全(AC方案化疗结束时VEF [ 50% 或相对基线值降低 ≥ 15 %)而没有开始曲妥珠单抗治疗。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中，曲妥珠单抗治疗开始后，曲妥珠单抗+ 紫杉醇组的剂量 限制性心功能不全发生率高于紫杉醇单药组，在 HERA (BO16348)中，曲妥珠单抗单药治 疗时剂量限制性心功能不全发生率高于安慰剂组（见表2，图1、图2 ）。

表2 NSAPB B31 、NCCTG N9831 和 HERA (BO16348)中心功能不全（检测指标 LVEF）的患者比例

在转移性乳腺癌临床试验中，对于治疗时出现的充血性心力衰竭，使用纽约心脏病协会分级系统(分为 NYHA I−IV级，其中IV级表示心力衰竭最为严重)进行心力衰竭严重度分级(见表 5) 。在转移性乳腺癌试验中，曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者的心功能不全发生率最高。

转移性胃癌

在 ToGA 试验中，筛选期时，氟尿嘧啶/顺铂（FP）组和曲妥珠单抗＋氟尿嘧啶/顺铂（H＋FP）组的中位 LVEF 值分别为 64 ％（范围48 ％-90 ％）和65 ％（范围50 ％~86 ％）。除含曲妥珠单抗治疗组中 1 名患者（其 LVEF 的下降伴有心力衰竭）外，ToGA 试验中记录的 多数 LVEF 下降均无临床症状。

输注反应

在临床试验中，第一次输注曲妥珠单抗时，大约 40 ％的患者出现一些输注反应，最常 见的是寒战和发热。可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶治疗（可减慢或不减慢曲妥珠单抗的输注速率）治疗；少于 1％的患者由于输注反应而永久停止曲妥珠单抗的治疗。其它的输注反应症状包括恶心、呕吐、疼痛（一些在肿瘤的部位）、寒战、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、血压升高、皮疹和乏力。曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗的患者，在第二次或后续输注时分别有 21 ％或 35 ％发生输注反应，严重者分别为 1.4％或 9 ％。曲妥珠单抗上市后，报告了严重输注反应，包括超敏反应、过敏反应和血管性水肿。

血液学毒性

乳腺癌

血液学毒性在接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性患者中不常见，WHO 分级 3 级的白细胞减少症、血小板减少和贫血发生率低于 1%。未观察到WHO 分级 4 级的毒性。

贫血

随机对照的临床试验中，贫血的总体发生率（30 ％vs21 ％[HERA (BO16348)] ）、NCI-CTC 2~5 级贫血的总体发生率（12.5％vs 6.6 ％[NSAPB B31]），和需要输血的贫血总体发生率（0.1 ％vs0[NCCTG N9831]），曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。

曲妥珠单抗单药（H0649g 中）治疗后，NCI-CTC 3级贫血发生率[ 1%。中性粒细胞减少症乳腺癌辅助治疗的随机对照临床试验中，NCI-CTC4～5 级中性粒细胞减少症的发生率（2 ％vs 0.7 ％[NCCTG N9831]）和 2～5 级中性粒细胞减少症的发生率（7.1 ％vs4.5 ％[NSAPB B31]），曲妥珠单抗联合化疗组高于单独化疗的患者。转移性乳腺癌的随机对照临床试验中，NCI-CTC 3/4 级中性粒细胞减少症的发生率（32 ％vs 22 ％）和发热性中性粒细 胞减少症的发生率（23 ％vs 17 ％），曲妥珠单抗联合化疗的患者也高于单独化疗的患者。

转移性胃癌

根据血液及淋巴系统疾病 SOC 中的分类方法，对报告最多的不良事件（≥3 级，在各组中发生率≥1％）总结见下表。

氟尿嘧啶/顺铂组和曲妥珠单抗/氟尿嘧啶/顺铂组中出现的≥ 3 级（NCI CTCAE 3.0 版）

不良事件（根据 SOC 的分类方法）的患者比例分别为 38 ％和40 ％。 总体而言，血液学毒性反应在治疗组和对照组之间未出现显著性差异。

肝脏和肾脏毒性

乳腺癌

曲妥珠单抗单药治疗转移癌患者时，有 12%患者会出现 WHO III 或 IV 级肝脏毒性，该毒性与其中 60%患者的肝脏疾病恶化有关。

与紫杉醇单药治疗患者相比，使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生 WHO III 或 IV 级肝毒性的频率更低（7 ％ vs 15 ％）。并且没有观察到 WHO III 或 IV 级肾脏毒性的发生。上市后，经病理证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间在曲妥珠单抗治疗开始 4 个月到大约 18 个月间。肾脏的病理表现有：膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎。肾病的并发症有容量负荷过重和充血性心力衰竭。

转移性胃癌

在 ToGA 试验中，未观察到两治疗组在肝脏和肾脏毒性方面出现显著性差异。NCI CTC AE（3.0 版）≥3 级肾脏毒性反应在 FP＋H 组中的发生率未显著高于 FP 组（两组发生率分别为 3 ％和2 ％）。NCI CTC AE （3.0 版）≥3 级不良事件（肝胆疾病 SOC 中所收录的不良事件）：报告的唯一不良事件为高胆红素血症，其在 FP＋H 组中的发生率未显著高于 FP 组（两组发生率分别为 1％和[1 ％）。

感染

曲妥珠单抗联合化疗的患者，感染的总体发生率（46 ％vs 30 ％[H0648g]）、NCI-CTC 2-5级感染的总体发生率（22 ％vs 14 ％[NSAPB B31]）和3-5 级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率（3.3 ％vs 1.4 ％[NCCTG N9831]），高于单独化疗的患者。辅助 治疗中感染发生的最常见部位有：上呼吸道、皮肤和尿道。

治疗转移性乳腺癌的随机对照临床试验中，曲妥珠单抗联合骨髓抑制的化疗药物组患者报告的发热性中性粒细胞减少症的发生率高于（23 ％vs 17 ％）单独化疗的患者。

肺毒性

乳腺癌辅助治疗

乳腺癌辅助治疗的女性患者中，NCI-CTC 2～5 级肺部毒性的发生率（14％vs 5 ％[NSAPB B31]），NCI-CTC 3～5 级肺部毒性和自发报道的 2 级呼吸困难发生率（3.4 ％vs 1 ％[NCCTG N9831]），曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。曲妥珠单抗联合化疗和单独化疗的患者最常见的肺部毒性为呼吸困难（NCI-CTC 2～5 级：12％vs 4 ％[NSAPBB31]；NCI-CTC 2～5 级：2.5 ％vs 0.1 ％[NCCTG N9831]）。肺炎/肺浸润的发生率，曲妥珠单抗治疗的患者为 0.7 ％，单独化疗的患者为0.3 ％。曲妥珠单抗治疗的患者中，3 例发生致死性呼吸衰竭，其中 1例表现为多脏器功能衰竭综合征。单独化疗的患者中，1 例发生致死性呼吸衰竭。

转移性乳腺癌

接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者肺部毒性的发生率也有增加。肺部的不良事件作为输注反应的一部分在上市后有报道。肺不良事件包括：支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。具体描述见注意事项。

血栓/栓塞

在三项随机对照的临床试验中，两项试验发现，曲妥珠单抗联合化疗患者血栓形成的发生率高于单独化疗的患者（3.0 ％vs 1.3 ％[NSAPB B31]和 2.1 ％vs 0 ％[H0648g]）。

腹泻

乳腺癌

乳腺癌辅助治疗的女性患者， NCI-CTC 2～5 级腹泻发生率（6.2 ％vs 4.8 ％[NSAPB B31]）、NCI-CTC 3～5 级腹泻发生率（1.6％vs 0 ％[NCCTG N9831]）、NCI-CTC 1～4 级腹泻发生率（7 ％vs 1 ％[HERA (BO16348)]），曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性乳腺癌患者腹泻发生率为 25 ％。接受曲妥珠单抗联合化疗治疗的转移性乳腺癌患者腹泻的发生率增加。

转移性胃癌

在ToGA试验中，含曲妥珠单抗治疗组和对照组中分别有 109 名患者（37%）和80名患者(28%)出现了所有严重度级别的腹泻。根据 NCI-CTCAE 3.0 版的严重度标准，FP组和 FP+H 组分别有 4%和 9%的患者出现了≥3 级腹泻。

免疫原性

对于所有治疗用蛋白质，都有发生免疫原性的可能。在 903 例接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者中，有 1 例患者通过酶链免疫吸附法（ELISA）被检测出曲妥珠单抗人抗人抗体（HAHA ），这例患者未出现过敏症状。采用乳腺癌辅助治疗试验中未收集 HAHA评估样本。抗体生成发生率高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。另外，试验中检测到的抗体阳性率（包括中和抗体）还会受到其它因素影响，包括分析方法、样本的处理、样本的收集时间、伴随的药物治疗和其它的合并疾病。由于这些原因，比较曲妥珠单抗抗体的阳性率和其它产品抗体的阳性率可能会使人误解。

实验室检查异常

发热性中性粒细胞减少极为常见。常见的不良反应包括贫血、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。低凝血酶原血症的发生率未知。

上市后经验

曲妥珠单抗批准上市后，报告了以下不良反应。由于这些不良反应是在大小不等的人群中报告的，因此无法准确估计其发生率或确定与曲妥珠单抗治疗之间的因果关联。

表 6 上市后治疗中报告的不良反应

不良事件

下表给出了以往接受曲妥珠单抗治疗的患者所报告的不良事件。由于没有证据表明曲妥珠单抗与这些事件之间存在因果关系，这些事件不是报告给管理部门的预期事件。

表 7 不良事件

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。

本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。

心脏毒性

曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。

同未接受曲妥珠单抗的患者相比，接受曲妥珠单抗单药或联合用药的患者有症状的心功能不全发生率要高出4～6倍。曲妥珠单抗与蒽环类抗生素联用时有症状的心功能不全绝对发生率最高。

LVEF相对治疗前绝对降低 ≥ 16%或者LVEF低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。没有对发生曲妥珠单抗诱导的左心室功能不全的患者持续使用或停药后恢复曲妥珠单抗治疗的安全性进行研究。

若在曲妥珠单抗治疗期间发生有症状的心力衰竭，则患者应按此类疾病的标准治疗方案进行治疗。对于有临床意义的心力衰竭患者，强烈建议停止曲妥珠单抗用药，除非患者个体获益大于风险。

对于已出现心脏毒性的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性研究，但是，在关键性试验中，大多数发生心力衰竭的患者给予标准治疗后症状得到了改善。这些标准治疗包括利尿药、强心苷类药物和/或血管紧张素转化酶抑制剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗临床获益的患者，在继续接受每周一次的曲妥珠单抗治疗过程中，未出现其它临床心脏事件。

心功能监测给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或 MUGA（放射性心血管造影）扫描检查测定 LVEF 值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测：

• 开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值。

• 曲妥珠单抗治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次。

• 曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。

• 曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每4周进行一次LVEF测量[见用法用量] 。

在 NSAPB B31中，16% （136/844）的患者由于心功能不全或严重的 LVEF （左室射血分数）下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。

在 HERA (BO16348)中，有 2.6% （44/1678 例）的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在 HERA 试验中排除了下述早期乳腺癌患者，因此没有关于这部分患者的风险效益评估数据，所以不推荐这些患者使用曲妥珠单抗治疗：

• 充血性心力衰竭病史。

• 高危未控制心律失常。

• 需要药物治疗的心绞痛。

• 有临床意义瓣膜疾病。

• 心电图显示透壁心肌梗死。

• 控制不佳的高血压。

在 32 位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭（CHF ）的患者中（NSAPB B31、NCCTG N9831），1 位患者死于心肌病，所有其他患者在后来的随访中接受了心脏药物治疗。生存病人继续药物治疗，约半数在末次随访时 LVEF 恢复正常（定义为≥50% ）。曲妥珠单抗诱导的左室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的安全性还未被研究。

表 8 乳腺癌的曲妥珠单抗辅助治疗试验中充血性心力衰竭的发生率

输注反应

输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱（见不良反应）。

在上市后报道中，有严重的和致死的输注反应报道。严重的反应包括支气管痉挛、过敏反应、血管性水肿、缺氧和严重的低血压，通常发生在刚开始输注过程中或之后。但是，发作和临床过程变化很大，包括渐进性恶化、最初改善而后恶化、或延迟的输注后事件并且临床迅速恶化。死亡病例发生在严重的输注反应后几小时甚至几天内。

由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致发生休息时呼吸困难的患者，可能会增加致命性输注反应的风险。因此，对这些病人的治疗应非常谨慎，并考虑每位病人的风险/收益比。

所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者，曲妥珠单抗输注应该中断，同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑永久停药。

目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素，一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。用作 440 mg 规格中无菌注射用水防腐剂的苯甲醇引起了新生儿和 3 岁以下儿童的毒性反应。已知对苯甲醇过敏的患者在给于曲妥珠单抗时应使用注射用水复溶，每瓶曲妥珠单抗只给药 1 次。弃去未使用部分。

胚胎毒性

孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

肺毒性

在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺毒性事件，这些事件偶尔会导致死亡。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和功能不全。这些不良事件可作为输注反应的一部分发生或者延迟发生（见不良反应）。已有症状的肺部疾病或肿瘤累及肺部出现静息时呼吸困难的患者可能出现更严重的反应。 导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。这些事件可以是输注相关反应的一部分，或延缓发生。因晚期恶性肿瘤并发症和并存病而发生静止时呼吸困难的患者可能处于肺事件的高风险。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。

化疗诱导的中性粒细胞减少症加重

在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中 NCI CTC 3～4 级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显著提高（见[不良反应] ）。

HER2 检测

检测HER2 蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有HER2过表达的患者被证明能从治疗中受益的。HER2 过度表达和 HER2 基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。

一些已获批准的商业检测有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括HercepTestTM、和 CONFIRM™ anti-HER-2/neu (4B5) Primary Antibody （HER-2/NEU 抗体）（IHC 检测）；HER2 FISH pharmDxTM、 INFORM HER2 DNA Probe （HER2 DNA 探针）、Rabbit anti-DNP Antibody （DNP 抗体试剂）和 INFORM Chromosome 17 Probe （17号染色体探针）以及 DDISH HER2 Probe（DDISH HER2探针）(FISH 检测)。使用者应查询这些检测试剂盒包装中的说明书，以了解每项检测的验证结果和操作方法。

检验精确性（特别是 IHC 方法）的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系（FISH 方法）的限制，使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除 HER2 过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌（H0648g）治疗中 IHC 和 FISH 检测与治疗结果的关系见表 13。乳腺癌辅助治疗（NCCTG N9831 和 HERA）中 IHC 和 FISH 检测与治疗结果的关系见表 10。

评估胃癌中 HER2 过度表达和 HER2 基因扩增应使用被批准的检测方法，这一点对胃癌尤为重要，这是由于胃和乳腺的组织病理学差异，包括不完全膜染色和胃癌中 HER2 基因更多异质表达。ToGA 试验中阐述了基因扩增和蛋白质过度表达的相关性不如在乳腺癌中那样好。基于 HER2 基因扩增（FISH）和蛋白质过度表达（IHC）检测结果的胃癌治疗效果见表16。

乳腺癌HER2 过表达或HER2 基因扩增的检测

曲妥珠单抗仅可以在使用准确和有效检测方法确定 HER2 过表达或HER2 基因扩增的患者中使用。HER2 过表达采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评价法。HER2 基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法（FISH）或显色原位杂交法（CISH）。如果患者的HER2 过表达强度分数达3+（IHC）或FISH 或CISH 结果阳性，则符合曲妥珠单抗治疗要求。

为保证结果的准确性和重现性，试验必须在专门实验室实施，以充分保证试验步骤的有效性。

推荐的评价 IHC 染色类型的分数系统如下：

一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数的比率大于或等于2，或者在无染色体17对比情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数大于4，则视为FISH阳性。

一般情况下，如果大于50 %的肿瘤细胞中的每个细胞核HER2 基因拷贝数超过5个，则视为CISH 阳性。

有关详细的检测方法和解释的操作指南，请参考FISH 和CISH 有效检测方法的说明书，也可以采用官方对HER2 检测的建议。

如果采用任何其它方法评估HER2 蛋白或基因表达，则必须在能够提供最先进的有效检查方法的实验室中实施。此类方法必须具有足够的精密度和准确度，以检测出HER2 过表达，并且必须能够区分中等阳性（2+）与强阳性（3+）HER2 过表达之间的差异。

胃癌HER2 过表达或HER2 基因扩增的检测

必须采用准确和有效的方法检测 HER2 过表达或HER2 基因扩增，推荐IHC 作为首选检测方式，如果还需要检测HER2 基因扩增状况，则必须采用银增强原位杂交法（SISH）或FISH检测法。但是，如果需要进行肿瘤组织学和形态学的平行评价，则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果，必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2 检测。有关检测方法和结果解释的详细说明，请见所采用的HER2 检测方法试剂盒提供的产品信息说明书。

在ToGA（BO18255）试验中，肿瘤检测结果呈IHC3+或FISH 阳性的患者被定为HER2 阳性并入组试验。基于该临床试验结果，有效性局限于HER2 蛋白过表达水平最高的患者，即IHC分数为3+，或IHC 分数为2+并且FISH 结果呈阳性。

在一项方法比较研究中（研究D008548），SISH 和FISH 检测法对胃癌患者的HER2基因扩增检测结果高度一致（]95%）。

应采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评估法检测HER2 过表达；应采用SISH 或FISH 原位杂交检测固定肿瘤组织块的HER2 基因扩增。

推荐的评价 IHC 染色类型的分数系统如下：

一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数之间比率大于或等于2，则视为SISH或FISH呈阳性。

驾车和操作机器的能力

尚未进行对驾车和操作机器能力影响的研究。出现输注相关症状的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。

孕妇

妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。

有报道在上市后临床中，怀孕期间使用曲妥珠单抗的孕妇出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。育龄妇女在使用曲妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后至少 6 个月应采取有效的避孕措施。应告知孕妇可能对胎儿不利。如果孕妇使用曲妥珠单抗治疗，多学科专业人员要对其进行密切监测。尚不知晓曲妥珠单抗是否影响生殖能力。在动物生殖实验中没有证据表明本产品损害生育力或对胎儿有危害。

曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少。这些妇女患者中，有一半患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。

对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少，但静脉补液对曲妥珠单抗治疗时发生的羊水过少的疗效尚不肯定。

生殖研究在短尾猴中进行，当剂量给至人每周维持剂量（2mg/kg ）的25 倍时，未见对胎儿有害。然而，HER2 蛋白在很多胚胎组织包括心脏和神经组织中高表达；在缺乏 HER2的怀孕小鼠中发生怀孕早期胚胎死亡。在短尾猴中，妊娠早期（孕龄20～50 天）和晚期（孕龄 120～150 天）观察到曲妥珠单抗胎盘转移。

目前还不知道孕妇使用曲妥珠单抗治疗是否对生育能力或者对胎儿有损害。动物生殖研究显示没有证据表明曲妥珠单抗对生殖能力或者胎儿有损害。

哺乳期妇女

尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，但人 IgG 可分泌到人乳汁中。已发表的相关资料表明：乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿或胎儿体循环中。

对哺乳期短尾猴给予 12.5 倍人类周剂量（2mg/kg）的曲妥珠单抗后，母短尾猴乳汁曲妥珠单抗阳性。血清曲妥珠单抗阳性的猴仔在出生后 3 个月内的生长发育过程中没有发生任何不良反应；但是，动物乳汁中曲妥珠单抗水平并不能准确反映人乳汁中的曲妥珠单抗水平。

由于许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，应根据曲妥珠单抗的半衰期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗。

小于18岁患者使用本药的安全性和疗效尚未确立。

本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。

已有377例年龄在65岁以上的老年患者使用了曲妥珠单抗治疗（其中，乳腺癌辅助治疗的有244 例，转移性乳腺癌的有 133 例）。在接受了转移性乳腺癌治疗[研究4 和5]或辅助治疗[研究1 和2]的患者中，老年患者心功能不全发生的危险性均高于年轻患者。由于曲妥珠单抗作为乳腺癌辅助治疗的3 项临床研究的设计不同和数据收集的局限性，除心功能不全外，不能判断老年患者中曲妥珠单抗的毒性是否不同于年轻患者。已报道的临床经验也不能充分地说明，在转移性乳腺癌治疗和乳腺癌辅助治疗中，老年患者曲妥珠单抗的疗效改善（总缓解率，疾病进展时间，总生存期，无疾病生存期）是否不同于所观察的年龄小于65 岁的患者。

在临床研究中，曲妥珠单抗与紫杉醇联用时，曲妥珠单抗血清浓度相对基线升高1.5 倍。

在药物相互作用研究中，与曲妥珠单抗联用时，多西紫杉醇和紫杉醇的药代动力学没有发生改变。

在试验 BO15935 中对曲妥珠单抗与紫杉醇之间的药物相互作用进行了评估，这两种药物之间没有明显的相互作用。在试验 M77004 中，对 HER2-阳性的转移性乳腺癌女性患者接受曲妥珠单抗与多柔比星+紫杉醇治疗、之后每周一次接受紫杉醇治疗的药代动力学进行了评价，该试验中曲妥珠单抗与紫杉醇和多柔比星（及其主要代谢物）之间未见明显的相互作用。

试验JP16003 是在 HER2-阳性的转移性乳腺癌日本女性患者进行的一项单组试验。在该试验中，曲妥珠单抗与多柔比星之间没有明显的药物相互作用。试验 JP19959 是 ToGA 试验的一个子研究，在日本男性和女性晚期胃癌患者中进行，

旨在研究卡培他滨和顺铂与或不与曲妥珠单抗合并用药的药代动力学。该小型子研究的结果表明，卡培他滨（及其代谢物）的药代动力学不受顺铂合并用药或顺铂+ 曲妥珠单抗合并用药的影响。数据还表明，顺铂的药代动力学不受卡培他滨合并用药或卡培他滨+ 曲妥珠单抗合并用药的影响。该试验未对曲妥珠单抗的药代动力学进行评价。

人体临床试验中未使用过过量曲妥珠单抗。未尝试用过单剂量]8 mg/kg。

乳腺癌

乳腺癌辅助治疗

通过对2项随机、开放，总共包括 3752 名患者的临床试验[NSAPB B31 和 NCCTGN9831]的合并分析，对曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗 HER2 过度表达的乳腺癌患者的疗效和安全性进行了研究；此外，还在一项共入组 3386 例患者的随机、开放临床试验（HERA (BO16348)）中对曲妥珠单抗辅助治疗的疗效和安全性进行了研究。

临床试验 NSAPB B31 和 NCCTG N9831 中，乳腺肿瘤标本必须表现出 HER2 过度表达（IHC 检测示 3＋）或基因扩增（FISH 检测为阳性）。HER2 检查在随机分组前由中心实验室确认（NCCTG N9831）或被要求在参考实验室完成（NSAPB B31）。有症状的、有异常 心电图、放射学或左室射血分数表现的活动性心脏病史患者或不能控制的高血压（舒张压]100mmHg 或收缩压]200mmHg）患者不能入组。

患者随机（1：1）接受多柔比星和环磷酰胺后序贯紫杉醇（AC紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC紫杉醇+ 曲妥珠单抗）治疗。在2 个研究中，患者接受了 4 个 21 天疗程22的多柔比星60 mg/m加环磷酰胺 600 mg/m的治疗。在 NSAPB B31 中，紫杉醇每周（822mg/m）或每3周（175mg/m ）给药一次，为期12周；在 NCCTG N9831中，紫杉醇按每周方案给药。曲妥珠单抗以4mg/kg 的初始负荷剂量在紫杉醇起始治疗当日给药，之后每周以 2mg/kg 的维持剂量给药，连续52周。出现充血性心力衰竭或持续性/复发性左室射血分数下降时，应永久性中止曲妥珠单抗的治疗（参见用法用量）。如果给予放射治疗，一般应在完成化疗后开始。ER 阳性和/或 PR 阳性的患者可接受激素治疗。联合疗效分析的主要终点是无病生存期（DFS），定义为从随机分组到出现复发、对侧乳腺癌、第二原发肿瘤或死亡的时间。

总共有 3752 位患者进行了有效性分析。数据来自于 NSAPB B31的两组和NCCTG N9831三个研究组中的两组。这些患者平均年龄为 49 岁（范围 22～80 岁，6 ％]65 岁），84 ％为白种人、7％为黑人、4 ％为西班牙人和4 ％亚洲/太平洋岛屿居民。疾病特征包括 90％组织学浸润性导管癌、38 ％为T1、91 ％淋巴结受累、27 ％中度和66 ％高度分级肿瘤，53 ％ER 阳性和/或 PR 阳性肿瘤。53 ％的患者在随机分组时接受每周一次的紫杉醇治疗，其余患者接受每三周一次的紫杉醇治疗计划。

在 HERA (BO16348)中：乳腺癌标本经中心实验室检测需显示 HER2基因过表达（IHC3+）或扩增（FISH）。淋巴结阴性患者的乳腺癌分期必须处于≥ T1c 期才能入选。充血性心力衰竭或 LVEF[55%、顽固性心律失常、需药物治疗的心绞痛、临床显著的心瓣膜病、 ECG 显示透壁性心梗，高血压控制不佳(收缩压 ] 180 mm Hg 或舒张压] 100 mm Hg等这些患者不适合参与此研究。

该研究中，完成根治手术且至少接受了4个周期化疗的患者按 1:1 比例随机分组；不再接受其他治疗(n = 1693)或接受 1 年的曲妥珠单抗治疗(n = 1693)。接受乳腺癌局部病灶切除术的患者也已结束了放疗。ER 阳性和/或 PgR 阳性乳腺癌患者在研究者的指导下接受激素辅助治疗。曲妥珠单抗给药方案为：8 mg/kg初始负荷剂量后接着每3周一次6 mg/kg维持量，总疗程52周。主要研究终点与 NSAPB B31和NCCTG N9831 相同，为无病生存期。

该研究两治疗组的3386 例随机入组患者中：中位年龄49岁（范围：21～80 岁），83%的患者为高加索人，13%的患者为亚洲人。这些患者的乳腺癌特点：94%的患者为浸润性导管癌，50%的患者ER阳性和/或PgR阳性，57%的患者淋巴结阳性，32%的患者淋巴结阴性，11%的患者因既往接受了新辅助化疗而无法确定淋巴结状态。96%(1055/1098 例)的淋巴结阴性患者存在高危因素：在这1098例淋巴结阴性患者中，有49%（543 例）的患者 ER 阴性 且 PgR 阴性，47% (512) 的患者 ER 阳性和/或PgR阳性且至少存在一个下述高危因素：肿瘤直径大于 2 cm、病理分级 2～3 级、或年龄[ 35岁。随机分组前，有 94%的患者已接受含蒽环类抗生素的化疗。

NSAPB B31和NCCTG N9831 DFS合并分析结果（见图3）以及NSAPB B31和NCCTG N9831 与 HERA (BO16348)的 DFS 分析结果见表 10。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中，下述各亚组患者人数少，无法确定这些亚组患者的疗效是否与总人群有差异：即无淋巴结转移亚组患者、肿瘤病理分级低亚组患者、特殊种族/人种（黑人、西班牙人、亚洲/太平洋岛屿）亚组患者。在 HERA (BO16348)中，下述各亚组患者人数少，无法确定这些亚组患者的疗效是否与总人群有差异：即肿瘤病理分级低亚组患者、特殊种族/人种（黑人、西班牙人、亚洲/太平洋岛屿）亚组患者，或年龄大于65岁亚组患者。

表10曲妥珠单抗乳腺癌辅助治疗后的疗效结果（NSAPB B31，NCCTG N9831 和 HERA）

在 NCCTG N9831 和 HERA (BO16348)（中心实验室检查数据可得）的患者中，探索性分析了HER2过表达或基因扩增对 DFS的影响。分析结果见表 11。NCCTG N9831 中：仅 IHC 3+/FISH+亚组事件较多，占有数据患者人数的 81% 。由于其它亚组事件较少，无法就疗效作出确切结论。在HERA(BO16348)中：有足够事件可以证明：IHC 3+/FISH 未知和FISH +/IHC 未知对DFS有显著影响。

HERA(BO16348) 中包括来自中国的 122 例患者（观察组 54 例和曲妥珠单抗 1 年治疗组 68 例）。122 例中国患者平均年龄 46 岁（26～67 岁）。绝大多数患者（92% ）原发肿瘤病理类型为浸润性导管癌。50%的患者为淋巴结阳性，淋巴结阴性患者占 40% ，还有 10%的患者由于接受了新辅助化疗而无法评估淋巴结状况。雌激素受体阳性患者占 41% 。91% 的患者辅助治疗中接受过蒽环类药物，26% 的患者接受了蒽环类联合紫杉类药物辅助治疗。 在 HERA (BO16348)进行 DFS 分析时，中国患者中观察组和曲妥珠单抗 1 年治疗组的 2 年无病生存率分别为 81.4%和 92.9%，曲妥珠单抗 1 年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险(HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489) 。中国患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后的临床获益趋势与 HERA (BO16348)总体疗效一致。见表 12。

转移性乳腺癌

在一项随机对照、联合化疗的临床试验(H0648g，n=469)和一项开放的单药临床试验（H0649g，n=222）中，对曲妥珠单抗联合化疗应用于转移性乳腺癌的安全性和有效性进行了研究。2个试验均针对 HER2 蛋白过度表达的转移性乳腺癌患者。中心实验室免疫组化评估肿瘤组织 2 或 3 级过度表达 HER2 蛋白（分为 0～3 级）的患者符合入组条件。

转移性乳腺癌的一线治疗（H0648g）

H0648g 为一项随机、开放的多中心临床试验，在 469 位未接受化疗的转移性乳腺癌妇女中进行。肿瘤标本经 IHC 检测（临床研究检测，CTA），按 0、1+、2+、3+评分,3+表示最强阳性。只有2+或 3+阳性的肿瘤符合条件（大约占筛查者 33 ％）。患者随机接受单一化疗或联合曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗给予首剂负荷剂量 4mg/kg静脉输注，之后每周 2mg/kg维持剂量治疗。对于在辅助治疗中曾接受蒽环类药物治疗的患者，化疗采用紫杉醇（175mg/m[sup]2[/sup]，静脉输注至少3小时，21 天为1疗程，至少6个疗程）；其他患者化疗采用蒽环类药物加环磷酰胺（AC：多柔比星60 mg/m[sup]2[/sup]或表柔比星75mg/m[sup]2[/sup]＋环磷酰胺600 mg/m[sup]2[/sup]，21天为1疗程，6个疗程）。在此试验中，65 ％随机分组接受单一化疗的患者在疾病进展时接受曲妥珠单抗治疗，作为独立的扩展研究一部分。 根据独立审查委员会的结论，与仅接受化疗的患者相比，随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位疾病进展时间显著延长，总缓解率（ORR）提高，中位缓解持续时间延长。随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位生存期亦较长（见表 13）。这些治疗效果既见于接受曲妥珠单抗加紫杉醇患者，也见于接受曲妥珠单抗加 AC 患者，但是在联合紫杉醇组效果较好。

表13 H0648g:转移性乳腺癌的一线治疗效果

H0648g的数据显示，临床疗效受益主要限于 HER2 蛋白过度表达水平最高（3＋）的患者（见表 14）。

在一项多中心、开放的单组临床试验（H0649g）中对 HER2 过度表达的转移性乳腺癌患者进行了曲妥珠单抗的单药试验，这些患者先前针对转移性疾病接受过 1 或 2 次化疗。入选222位患者，66 ％的患者先前接受过辅助化疗，68 ％患者先前接受过 2 种化疗方案治疗转移疾病，25 ％患者接受了预先清髓、造血重建治疗。患者接受曲妥珠单抗首剂负荷剂量4mg/kg 静脉输注，随后每周一次 2mg/kg 维持剂量静脉输注治疗。

由独立的评价委员会评估，ORR（完全缓解＋部分缓解）为 14％，其中完全缓解率为 2 ％，部分缓解率为 12％。完全缓解仅见于肿瘤转移限于皮肤和淋巴结的患者。肿瘤检测为 CTA 3+的患者整体缓解率为18％，检测为CTA 2+的患者缓解率为6％。

转移性胃癌

在一项随机(1:1)、对照、开放的多中心 III 期临床试验（ToGA 试验）中比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨或 5-FU 和顺铂治疗 HER2 过度表达的转移性胃癌患者的安全有效性。参加该试验的患者为此前未接受过治疗的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的终点指标为总生存期。总共入组 594 例患者，从亚洲国家入组 314 例（53% ）。在计划的第二次中期分析时结果具有统计义的改善，提前终止研究。分析时共 351 例随机入组的患者死亡：对照 184 例患者（62.2% ），试验组 167 例患者（56.0% ）。多数死亡病例与患者的癌症疾病有关。

按照以下参数进行随机化分层：疾病程度（转移与局部晚期）、原发部位（胃 vs.胃食管交界）、可测量肿瘤病灶（是vs.否）、ECOG 体力状况（0、1 vs. 2）和氟尿嘧啶（卡培他滨 vs. 5-氟尿嘧啶）。所有患者均为 HER2 基因扩增（FISH+）或 HER2 过表达（IHC 3+），还要求患者具有适当的心脏功能（如 LVEF ] 50%）。

在包含有曲妥珠单抗的治疗组中，以静脉滴注给予曲妥珠单抗，起始剂量 8 mg/kg，后续剂量6mg/kg，每 3 周一次，直至出现疾病进展。在两个研究组中，从第 1 天开始，

将顺铂以80mg/m2 剂量进行 IV 给药，滴注 2 小时，每 3 周一次，共6个周期。在两个研究组中，将卡培他滨以1000mg/m[sup]2[/sup]剂量进行口服给药，每日两次（总日剂量2000mg/m2），治疗 14 天，每个周期 21天，共 6个周期。另外一种替代治疗方法是，从第 1天至第 5 天，连续静脉滴注（CIV ）5-氟尿嘧啶 800 mg/m2/天剂量，每 3 周一次，共6个周期。

研究人群中位年龄 60 岁（范围：21～83 岁）；76%为男性；53%为亚洲人，38%为高加索人，5%为西班牙人，5%为其它种族/人种；91%的 ECOG PS为 0 或 1；82%患原发性胃癌，18%患原发性胃食管交界腺癌。在这些患者中，23%接受过胃切除手术，7%接受过新辅助疗法和/或辅助疗法，2%接受过放射疗法。

采用非分层 log-rank 检验法分析主要终点指标（OS ），基于351 死亡病例的最终 OS分析结果具有统计学意义（名义显著性水平 0.0193 ），在最终分析一年之后，实施了OS更新分析。有关最终分析和更新分析的有效性结果总结，请见表15和图 4。

在该患者人群中基于 HER2 基因扩增（FISH）和蛋白过表达（IHC）检测结果实施的OS探索性分析总结，请见表 16。

a 本探索性亚组分析中，剔除了 FC 组中两例 FISH+ （但IHC 状况不详）的患者。

b 本探索性亚组分析中，剔除了含有曲妥珠单抗药物治疗组中 5 例 FISH+（但IHC 状况不详）的患者。

c 包括了化疗组 6 例、曲妥珠单抗组 10 例 FISH-、IHC3+患者，化疗组 8 例、曲妥珠单抗组 8例FISH 状况不详的 IHC 3+患者。

中国亚组患者的有效性结果（临床截止日期2009年 1月 7日）

中国有15家研究中心参与了该研究，有 614例患者接受了 HER2 筛选，HER2 阳性率为 22.7 ％。 在 HER2 阳性的中国患者中85 例符合了入选标准进入本研究。曲妥珠单抗组36例，化疗组49例。但两个治疗组的患者人口统计学特征、疾病特征、以及随机化分层因素（疾病范围、原发疾病部位、可测量性、ECOG 体力状况和化疗情况）均平衡良好。

约95％的患者具有转移疾病，主要原发部位在胃部（约80％）。约80％的患者 ECOG体力状况为 0～1，除1例患者外的所有患者都接受了卡培他滨治疗。

结果显示，与单独化疗相比，化疗方案 （氟尿嘧啶和顺铂）中增加曲妥珠单抗治疗 HER2阳性转移性胃癌中国患者，总生存期得到改善（中位生存期12.6个月vs 9.7 个月)，FP＋H组的死亡风险较FP组降低了28%（HR 0.72; 95% CI [0.40～1.29])，与ToGA 试验总体人群报告的结果保持了一致 （中位生存期13.8 个月 vs 11.1 个月，HR 0.74; 95% CI [0.60～0.91]）（表17）。

表17 总生存期总结（FAS）

总生存期的 Kaplan-Meier曲线如图5所示，两条曲线在4个月后的观察期基本保持了分离状态。

图5 中国亚组患者的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（FAS）

所有其他次要疗效终点（如无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP ）、缓解率、临床获益率和缓解持续时间）均得到了改善，也显示出与总人群分析结果一致的趋势（表18）。

HER2表达是曲妥珠单抗治疗的靶点，中国亚组患者中 HER2 过度表达的患者分别为FP组34例，FP+H 组 28 例。HER2 过度表达定义为 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+。一项探索性分析发现，HER2 过度表达患者中 FP＋H 组和 FP 组的中位生存期分别为 16个月和 9.7个月（HR 0.55；95％CI [0.26;1.18] ）。这一结果提示，HER2过度表达患者接受曲妥珠单抗治疗可能会获得更多的临床受益。在 TOGA 试验的总分析报告中也阐述了相似的结果。

作用机制

曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1 框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够与HER2 绑定。

HER2 原癌基因或C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2 过度表达。HER2 基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加，导致HER2 受体活化。

曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2 过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC 被证明在HER2 过度表达的癌细胞中比HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。

致癌作用、突变、对生育的损害未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。

在标准 Ames 细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到 118mg/kg 的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。

生育研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量 2mg/kg 的25 倍，未发现生育受损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。

乳腺癌

短时间静脉输入 10、50、100、250和500mg曲妥珠单抗每周 1 次，结果呈非线性药代动力学，且随着剂量增加清除率降低。

半衰期

消除半衰期为 28～38天，后续清洗期达 25 周（175 天或 5 倍的消除半衰期）。

稳态药代动力学

大约在 25 周可达到稳态（175 天或 5 倍的消除半衰期）。在转移性乳腺癌的 I 期、II期和 III 期临床试验群体药代动力学评估中（二室，依赖模型），3 周疗程的中位稳态 AUC预测值，在每周给药方案中为 1677mg ∙天/l，在每三周给药方案中为 1793 mg∙天/l；预估的中位峰浓度分别为 104 mg/l 和 189 mg/l，谷浓度分别为 64.9 mg/l 和 47.3 mg/l。早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗初始负荷剂量 8 mg/kg，后续剂量6 mg/kg，每3 周一次，采用非依赖模型或非房室分析（NCA）显示，第 13个疗程（第 37 周）时的平均稳态谷浓度为63mg/l，与既往转移性乳腺癌患者接受每周治疗报告的平均稳态谷浓度相比具有相似性。

清除率（CL）

曲妥珠单抗典型清除率（体重68 kg ）为0.241升/天。

评价了患者特征（如年龄或血清肌酐）对曲妥珠单抗分解代谢的影响，数据显示，各治疗组患者的曲妥珠单抗分解代谢均无变化，但是这些研究设计未包括专门研究肾损害对药代动力学的影响。

分布容积

所有临床研究中，典型患者的中央（Vc）和外周（Vp）室分布容积分别为 3.02升和 2.68 升。

循环中的脱落抗原

在一些 HER2过表达的乳腺癌患者血清中，发现有可检测浓度的循环胞外区HER2受体（脱落抗原）。基线血清样本的脱落抗原检测结果显示，64 %（286/447）患者可检出脱落抗原，最高可达1880ng/ml （中位数=11ng/ml）。基线脱落抗原水平较高的患者更有可能具有较低的曲妥珠单抗血清谷浓度。但是，每周给药治疗中，大多数脱落抗原水平升高的患者曲妥珠单抗血清浓度在第6周便可达到目标浓度，并且基线脱落抗原水平与临床疗效之间无显著关联性。

转移性胃癌

转移性胃癌患者中的稳态药代动力学

基于 III 期 ToGA 研究的数据，实施一项二室群体药代动力学研究，估算晚期胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗（初始负荷剂量8mg/kg，后续维持剂量 6 mg/kg，每3周一次）的稳态药代动力学。这些评估中，总清除率中主要为线性清除，晚期胃癌患者中的半衰期约为26天。预测的中位稳态 AUC 值（3 周稳态期间）等于 1213mg·天/L ，中位稳态 Cmax 值等于128 mg/L，中位稳态 Cmin 值等于 27.6mg/L 。

没有关于胃癌患者血清中循环胞外区 HER2 受体（脱落抗原）浓度数据。

2～8℃避光保存和运输。 本品用配套提供的稀释液溶解后在 2～8℃可稳定保存 28 天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28 天后剩余的溶液应弃去。

不得将配好的溶液冷冻

含 0.9%氯化钠溶液的配好的曲妥珠单抗输注液，可在聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋中2～8℃条件下稳定保存 24 小时。30℃条件下，稀释后的本品最长可稳定保存 24 小时。但由于稀释后的曲妥珠单抗不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好还是保存在 2～8℃条件下。为控制微生物污染，输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。

请勿在瓶后所示的有效期后使用此药。

药品应存放于小孩接触不到处。

1 瓶/盒（含稀释液），稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水。

2-8℃避光保存和运输，36个月。

JS20090127

进口药品注册证号：S20110007

上海罗氏制药有限公司

2009年7月31日

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