恩利（英文商品名为Enbrel，注射用依那西普，Etanercept），用于治疗类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）的生物DMARD药物（改善病情的抗风湿药）。目前恩利在中国被批准用于治疗：（1）中度至重度活动性RA的成年患者，对包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在内的DMARD无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。（2）重度活动性AS的成年患者，对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

严重感染

使用恩利®进行治疗的患者发生严重感染的风险增高，可能导致住院或死亡（见警告和不良反应）。而绝大多数出现上述情况的患者同时合用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质激素。一旦患者发生严重感染或脓毒血症应停用恩利。

已报告的感染包括：

♦活动性结核感染，包括复发的潜伏性结核感染。结核感染患者反复出现播散性或肺外病变。患者使用恩利前和用药过程中，应检测潜伏性的结核感染。使用恩利®治疗前必须治疗潜伏性的结核感染。

♦侵袭性真菌感染，包括组织胞浆菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病，和肺孢子虫病。患者有组织胞浆菌病或其他侵袭性真菌感染者，可能呈现播散性而非局限性病变。一些活动性感染患者的组织胞浆菌病的抗原和抗体检测可能为阴性。患者的侵袭性真菌感染有发展为严重全身性疾病风险时，应考虑给予经验性抗真菌治疗。

♦因机会致病菌导致的细菌性、病毒性和其他感染, 包括军团菌属和利斯塔氏菌属。

慢性或反复感染的患者使用恩利治疗之前，应当仔细评估其承担的风险和受益。

使用恩利治疗时和治疗后，应严密监测患者感染症状和体征的变化，包括那些治疗前的潜伏性结核感染检测结果呈阴性而可能发生结核感染的患者。

恶性肿瘤

有报告使用TNF-抑制剂，包括恩利，治疗的儿童和青少年患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，有些是致命的。

主要成份：依那西普

辅料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇（Tris）。

活性成份来源：依那西普是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统产生的人肿瘤坏死因子受体p75 Fc融合蛋白。二聚体由人肿瘤坏死因子受体2（TNFR2/p75）的胞外配体结合部位与人IgG1的Fc片段连接组成。组成依那西普的Fc包括CH2、CH3及连接部位，但不包括IgG1的CH1部分。通过检测依那西普中和TNFα介导A375细胞的成长抑制作用确定依那西普的效能，依那西普的活性为1.7×106单位/mg。

分子量：依那西普包括934个氨基酸，分子量约为150 kD

白色冻干粉。溶剂为澄清、无色液体。

类风湿关节炎（RA）

中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在内的DMARD（改善病情的抗风湿药）无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。

已证实依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联用时，可降低X线检测相的关节损害进展率，并改善关节功能。

强直性脊柱炎（AS）

重度活动性强直性脊柱炎的成年患者对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

25mg/瓶。

本品需在有诊断和治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎经验的专科医生的指导下使用。

尚未进行药物相容性研究，禁止将依那西普与其他药物混合使用。

本品的制备和使用方法请参见说明书的“注射用依那西普（恩利®）的使用说明”部分。

成人（18-64岁）

类风湿关节炎

推荐剂量为25 mg每周二次(间隔72－96小时)或50mg每周一次，已证实50mg每周一次的给药方案是安全有效的（参见药理毒理部分）。

强直性脊柱炎

推荐剂量为25 mg每周二次(间隔72－96小时)或50 mg每周一次。

老年患者（≥65岁）

无需进行剂量调整。用法用量与18-64岁的成人相同。

肝肾功能损害的患者

无需进行剂量调整。

注射部位

本品的注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距3 cm。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。注射部位的选择和注射方法的详细信息请参见“注射用依那西普（恩利）的使用说明”。

处置

依那西普冻干粉在使用前必须置于2°C – 8°C冰箱内贮存，不可冷冻。本品溶解后应立即使用。如果不立即使用，应将西林瓶中溶解后的依那西普注射液贮存于2°C – 8°C冰箱内, 最长可保存6小时。如未能在6小时内使用，应将溶液丢弃。在注射前，应使冷藏的溶液达到室温。溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶（干燥天然橡胶）。在接触或使用依那西普之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的过敏反应（变态反应）。

安全信息汇总

最常见的不良反应报告为注射部位反应（比如疼痛，肿胀，瘙痒，红斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支气管炎, 膀胱感染和皮肤感染） ，变态反应, 自身抗体形成，瘙痒和发热。

依那西普也有严重不良反应的报道。肿瘤坏死因子抑制剂，比如依那西普，会影响免疫系统，他们的使用也许会影响患者自身对感染和肿瘤的抵抗能力。依那西普治疗后出现严重感染的患者小于1/100。安全性报告中也包含致命或威胁生命的感染和脓毒血症。使用依那西普的患者也有各种恶性肿瘤的报告，包括乳腺癌，皮肤癌和淋巴瘤。

也有严重的血液系统、神经系统异常以及自身免疫反应的报告。这些包括罕见的全血细胞减少和非常罕见的再生障碍性贫血。使用依那西普的患者还有中枢和外周神经系统脱髓鞘病变的报告，分别为罕见和非常罕见。另外还有罕见的狼疮，狼疮相关表现和血管炎的报告。

不良反应汇总于以下列表

下述不良反应是基于在成人进行的临床试验报告和上市后监测报告。

在各器官系统中，将不良反应按发生率(可能出现该不良反应的患者数)高低分类列出，分类标准如下：很常见(]1/10)；常见(]1/100，[1/10)；少见(]1/1000，[1/100)；罕见(]1/10000，[1/1000)；非常罕见（[1/10000）；未知：（临床试验中不能准确评估发生率）。

良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）

少见： 非黑色素瘤皮肤癌

罕见： 黑色素瘤; 淋巴瘤

未知： Merkel细胞癌；白血病

感染和侵染：

很常见： 感染(包括上呼吸道感染、支气管炎、膀胱炎、皮肤感染)*

少见： 严重感染(包括肺炎、蜂窝组织炎、脓毒性关节炎、脓毒血症和寄生虫感染)*

罕见： 结核病、机会致病菌感染（包括侵袭性真菌、原虫、细菌和非典型分枝杆菌感染和军团菌属）*

未知： 利斯塔氏菌属

血液及淋巴系统异常

少见： 血小板减少

罕见： 贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，全血细胞减少

非常罕见： 再生障碍性贫血

免疫系统异常

常见： 变态反应（参见“皮肤和皮下组织异常”），自身抗体形成*

少见： 系统性血管炎（包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性血管炎）

罕见： 严重变态/过敏反应（包括血管性水肿，支气管痉挛），类肉状瘤病

未知： 巨噬细胞活化综合征

神经系统异常

罕见： 痫性发作

中枢神经系统脱髓鞘病变，包括多发性硬化或局部神经脱髓鞘病变例如视神经炎和横贯性脊髓炎（参见“注意事项”）

非常罕见： 外周神经脱髓鞘性病变，包括格林巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病。

呼吸道、胸腔和纵隔异常

少见： 间质性肺病(包括肺炎和肺纤维化)*

肝胆异常

罕见： 肝酶升高、自身免疫性肝炎

皮肤及皮下组织异常

常见： 瘙痒

少见： 血管性水肿、荨麻疹、皮疹、银屑病样皮疹、银屑病（包括新发或加重和脓疱，主要在手掌或脚掌）

罕见： 皮肤血管炎（包括白细胞破裂性脉管炎）、Stevens-Johnson综合 征、多形性红斑

非常罕见： 中毒性表皮坏死溶解

肌肉骨骼，结缔组织和骨骼异常

罕见： 亚急性皮肤型红斑狼疮，盘状红斑狼疮，狼疮样综合症

全身性异常和注射部位反应

很常见： 注射部位反应(包括出血、淤血、红斑、瘙痒、疼痛、肿胀)*

常见： 发热

心脏异常

罕见： 充血性心力衰竭加重（参见“注意事项”）

眼部异常

少见： 葡萄膜炎，巩膜炎

*参见下文“其他不良反应”。

其他不良反应

[u]恶性肿瘤和淋巴组织增生疾病[/u]

在4114名类风湿关节炎患者使用本品达6年的临床试验中，观察到各种新生恶性肿瘤129例，其中包括联合甲氨蝶呤和依那西普治疗2年的活性对照试验的231名患者。这些临床试验中所观察到的比率和发病率与对全体人口的研究期望值相同。在一项351名采用依那西普治疗2年以上的强直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治疗组报告了6例恶性肿瘤。在治疗其它适应症的患者中，报告了32例恶性肿瘤和43例非黑色素瘤皮肤癌。

在采用依那西普治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他适应症的临床试验中，7416名患者中总共报告了18例淋巴瘤。

上市后也报告了各种肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（参见“特别警告”）。

一项临床试验中，曾有治疗Wegener肉芽肿患者出现恶性肿瘤的报告（参见临床试验）。

注射部位反应

与安慰剂相比，使用依那西普治疗的风湿疾病患者的注射部位反应发生率明显增高(依那西普治疗组36%，安慰剂组9%，包括红斑和/或瘙痒、疼痛或肿胀)。注射部位反应通常在第一个月发生，且发生频率在第一个月最高，随后逐渐降低。注射部位反应的平均持续时间为3-5天。依那西普治疗组出现注射部位反应的患者大多数未予治疗，给予治疗者中多数接受局部用药，例如糖皮质激素或者口服抗组胺药。除此之外，部分患者还出现注射部位反应再现，即在最近一次的注射点有皮肤反应同时在多数的先前注射点也出现注射部位反应。这种反应一般为一过性的，而且治疗后不再复发。

在斑块型银屑病患者中进行的对照试验表明，在给药的前12周内依那西普治疗组患者中约有13.6%，安慰剂治疗组中约有3.4%出现注射部位反应。

上市后曾观察到与依那西普治疗有关的注射部位的出血和瘀血。

严重感染

在类风湿关节炎患者的对照试验中，当依那西普治疗组和安慰剂组的治疗暴露时间相同时，两组报告严重感染(致命的、威胁生命的、需要住院的或需要抗生素静脉给药的)和非严重感染的发生率相当。最常见的非严重感染是上呼吸道感染。依那西普治疗达48个月的类风湿关节炎患者中出现严重感染的比例为6.3%，包括脓肿（各种部位）、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎(疑似)、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、腿部溃疡、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、脓毒血症、脓毒性关节炎、鼻窦炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。在为期2年的活性对照试验中分别给予受试者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普与甲氨蝶呤联用，三个治疗组发生严重感染的发生率相似，但不能排除依那西普与甲氨蝶呤联用与感染发生率的增加有关。

在斑块型银屑病患者中进行的24周安慰剂对照试验中，依那西普治疗组与安慰剂治疗组的感染发生率相似。依那西普治疗组患者出现的严重感染包括：蜂窝组织炎、胃肠炎、肺炎、胆囊炎、骨髓炎、胃炎、阑尾炎、链球菌导致的筋膜炎、肌炎、脓毒血症性休克、憩室炎、以及脓肿。在双盲开放标签的银屑病关节炎试验中，1例患者报告严重感染（肺炎）。

曾有使用依那西普发生严重和致命感染的报告，报告的病原包括细菌、分枝杆菌（含结核病）、病毒和真菌。一些病例发生于开始使用依那西普治疗后的数周内，这些患者除了类风湿关节炎之外还患有基础疾病（糖尿病、充血性心力衰竭、活动性或慢性感染）（参见“注意事项”）。一项临床试验表明，依那西普治疗可能增加患有脓毒血症患者的死亡率。

曾有机会致病菌感染的报告，包括侵袭性真菌感染、寄生虫（包括原虫）感染、细菌感染（包括利斯塔氏菌属和军团病杆菌属）以及非典型分枝杆菌感染。在一项综合的临床试验数据中，15402名依那西普治疗患者出现机会致病菌感染的总体发生率为0.09%。调整后暴露率是每100个患者年中发生0.06个事件。上市后，全球范围内出现机会致病菌感染的病例中约有一半为侵袭性真菌感染。最常报告的侵袭性真菌感染为肺囊虫属和曲霉菌属。侵袭性真菌感染导致了一半以上机会致病菌感染患者的死亡。主要的致命性结果出现在肺孢子虫性肺炎、未确定的系统性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（参见“注意事项”）。

自身抗体

在多个时间点对患者的血清样本进行自身抗体检测。依那西普治疗组类风湿关节炎患者抗核抗体（ANA）（滴度≥1:40）的阳性比例（11%）大于安慰剂治疗组（5%）。通过放射性免疫测定法（依那西普治疗组15%，安慰剂治疗组4%）和绿蝇短膜豆分析法（依那西普治疗组3%，安慰剂治疗组0%）测得依那西普治疗患者抗双链DNA抗体阳性的比例较高。依那西普治疗患者产生抗心磷脂抗体的增加比例与安慰剂组相似。长期使用依那西普治疗对自身抗体产生的影响未知。

罕见报告患者（包括类风湿因子阳性患者）产生其他自身抗体的同时出现狼疮样综合征或皮疹，这些皮疹与亚急性皮肤红斑狼疮或盘状红斑狼疮的临床表现和活组织检查相似。

全血细胞减少和再生障碍性贫血

上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例，有些造成了死亡（参见“注意事项”）。

间质性肺病

上市后曾报告间质性肺病的病例（包括肺炎和肺纤维化），有些造成了死亡。

实验室评价

根据临床研究的结果，对患者除了仔细的医疗处置和监测外通常不需要进行特殊的实验室评价。

依那西普和阿那白滞素联合治疗

在对同时接受依那西普和阿那白滞素治疗的患者进行研究时发现与单独使用依那西普相比，同时使用依那西普和阿那白滞素治疗时严重感染的发生率更高，并且有2%(3/139)的患者出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数[1000/mm3）。其中一名患者并发蜂窝组织炎，经住院治疗后康复（参见“注意事项”和“药物相互作用”）。

对本品中活性成份或其他任何成份过敏者。

脓毒血症患者或存在脓毒血症风险的患者。

对包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染的患者不能使用本品治疗。

特别警告

曾有使用依那西普发生严重感染（包括脓毒血症和结核病）的报告，一些是致命感染。这些感染是由于细菌、分枝杆菌、真菌，病毒和寄生虫（包括原虫）引起的。也曾有机会致病菌感染的报告（包括军团菌属和利斯塔氏菌属）。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件，当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。

依那西普和阿那白滞素（Anakinra）联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少症的风险增加有关。由于并未证实该联合治疗可以增加临床疗效，因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用。

一项在180例标准治疗（包括环磷酰胺和大剂量激素）上加用依那西普的Wegener肉芽肿患者的安慰剂对照研究中，与单用标准治疗相比，加用依那西普组患者的临床症状未改善更佳。依那西普治疗组患者与安慰剂组相比，发生各型非上皮恶性肿瘤更多。不推荐Wegener肉芽肿患者使用依那西普治疗。

在一项48例使用依那西普或安慰剂治疗的中度到重度酒精性肝炎住院患者中进行的试验表明，依那西普治疗无效，且治疗6个月后，依那西普治疗组患者的死亡率明显较高。不推荐酒精性肝炎患者使用依那西普治疗。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。

溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶（干燥天然橡胶）。在接触或使用依那西普之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的超敏反应（变态反应）。

一般注意事项

感染

由于依那西普的平均消除半衰期约为70小时（范围：7-300小时），因此在使用依那西普治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。

曾有使用依那西普发生严重感染、脓毒血症、结核病和机会致病菌感染（包括侵袭性真菌感染）的报告（参见“不良反应”）。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑（如地方性真菌病）。

需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。暂无对慢性感染的患者使用依那西普的安全性和有效性评估。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。

结核病（TB）

已有报告使用TNF抑制剂（包括依那西普）的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的复发或新的感染。

在开始使用依那西普治疗前，必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。该评估包括结核病患者的个人信息及详细医疗史、以往与结核病人的接触史和以往和/或目前的免疫抑制治疗法。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结合菌素皮肤试验及胸部X线检查（可以参考当地推荐的方法）。处方医生应注意结核菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。

如果患者确诊为活动性结核感染，则禁止使用依那西普治疗。在依那西普开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。有些治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者，使用依那西普后发展为活动性结核感染。使用依那西普过程中医生应监测患者有活动性结核感染的体征和症状，包括那些潜伏性感染检测阴性的患者。并应参考适用的当地治疗指南。如果患者确诊为潜伏性结核病，则在开始使用依那西普前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用依那西普治疗的受益/风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。

应告知患者在使用依那西普治疗期间或治疗以后，患者若出现结核病（例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热）的体征/症状均应寻求医学指导。

乙型肝炎病毒激活

曾有慢性乙型肝炎病毒的携带者接受包括依那西普在内的TNF抑制剂治疗时出现乙肝病毒（HBV）激活的报告。有HBV感染风险的患者在开始抗-TNF治疗前，必须对先前HBV感染情况进行评价。尚不明确依那西普和HBV激活的因果关系，已确诊为HBV携带者的患者使用依那西普时，应谨慎使用。如果HBV携带者使用依那西普治疗，应监测HBV感染激活的体征和症状，必要时应采取恰当的治疗。

丙型肝炎恶化

曾有使用依那西普治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告，但是尚不明确依那西普和丙型肝炎恶化的因果关系。

糖尿病患者的低血糖症

曾有患者使用糖尿病治疗药物后使用依那西普治疗出现低血糖症的报告，其中一些患者不得不减少使用抗糖尿病的药物。

依那西普和阿那白滞素联合治疗

与单独使用依那西普相比，依那西普和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少风险增高相关。并未证实这种联合疗法可以增加临床效果。因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用（参见“药物相互作用”和“不良反应”）。

依那西普和阿巴他塞联合治疗

在临床研究中，依那西普和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用。

变态反应

常有报道与依那西普使用相关的变态反应。变态反应包括血管性水肿和荨麻疹，严重的此类反应曾有发生。如果出现任何重度的变态或过敏反应，必须立即停止使用依那西普并进行适当的治疗。

免疫抑制

由于肿瘤坏死因子（TNF）可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以TNF抑制剂（包括依那西普）会影响患者对感染和恶性肿瘤的抵抗力。在一项对49名接受依那西普治疗的类风湿关节炎患者的研究中，无证据显示其可能抑制迟发性超敏反应，免疫球蛋白水平降低或效应细胞群计数改变。

当患者明显暴露于水痘-带状疱疹病毒时应暂停使用依那西普，并应考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白预防治疗。

在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明确。

恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病

实体瘤和恶性血液病（不包括皮肤癌）

上市后曾有侵犯不同部位的恶性肿瘤的报告（参见“不良反应”）。

在TNF抑制剂的临床试验中，与对照组相比TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤的病例较多，但较为罕见，且安慰剂治疗患者的随访期比TNF抑制剂治疗患者的随访期短。上市后观察，使用TNF-抑制剂的患者有患白血病的报告。此外，长期处于高活性炎症疾病状态的类风湿关节炎患者的淋巴瘤风险增加，从而使风险评估更为复杂。

就目前所知情况，不能排除TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险。对于有恶性肿瘤病史或发生恶性肿瘤但考虑继续治疗的患者，在考虑其使用TNF-抑制剂治疗时应警惕使用。

在上市后观察，在使用TNF-抑制剂（包括依那西普）治疗的儿童，青少年和成年（大于22岁）患者中有致命恶性肿瘤（特别是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的报告（起始治疗小于≦18岁）。大概半数的报告是淋巴瘤。此外还包括其他各种恶性肿瘤以及典型的与免疫抑制相关的罕见的恶性肿瘤。不能除外儿童和青少年使用TNF-抑制剂治疗发生恶性肿瘤的风险。

皮肤癌

曾报告采用TNF抑制剂（包括依那西普）治疗的患者产生黑色素瘤皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。依那西普治疗患者中非常罕见Merkel细胞癌的上市后报告。推荐所有患皮肤癌风险增高的患者进行周期性的皮肤检查。

在依那西普的临床试验中综合对照部分的结果发现，与对照组相比依那西普治疗组患者产生NMSC的病例较多，尤其在银屑病患者。

疫苗接种

依那西普治疗过程中严禁使用活疫苗。尚无接受依那西普治疗的患者由于接受活疫苗而发生二次传播感染的资料。一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，184例成年银屑病关节炎患者在第4周接受了多价肺炎球菌多糖疫苗，多数接受依那西普治疗的银屑病性关节炎患者能对肺炎球菌多糖疫苗产生有效的B细胞免疫应答，但是与未接受依那西普治疗的患者比较，总滴度略低，但少数患者滴度增加2倍，但其临床意义尚不明确。

自身抗体形成

依那西普治疗可能会产生自身抗体（参见“不良反应”）。

血液学反应

接受依那西普治疗的患者罕见报告出现全血细胞减少，非常罕见报告出现再生障碍性贫血，一些导致死亡。有血恶液质病史的患者使用依那西普治疗时，应谨慎使用。使用依那西普过程中，所有出现血恶液质或感染征兆（比如持续发热、咽喉痛、淤血、出血、苍白）的患者，应立即寻求医疗指导。以上患者应当立即进行包括全血细胞计数在内的检查；如果确诊血恶液质，必须停止使用依那西普。

中枢神经系统疾病

罕见报告依那西普治疗的患者出现中枢神经系统脱髓鞘病变（参见“不良反应”）。另外，有非常罕见的外周脱髓鞘性多发性神经病的报告（包括格林巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病）。虽然还没有依那西普用于多发性硬化症患者的临床试验，但其他TNF抑制剂对多发性硬化症患者的临床试验显示疾病活动性有所增加。当对曾经或正患有脱髓鞘疾病的患者或者被认为可能增加出现脱髓鞘疾病风险的患者开立处方时，应建议进行包括神经系统评估在内的详细风险/受益评估。

在类风湿关节炎患者中进行为期2年的对照临床试验表明，依那西普与甲氨蝶呤联合使用不会导致非预期的安全性事件，且依那西普与甲氨蝶呤联合使用的安全性特点与依那西普或甲氨蝶呤单独使用时报告的安全性特点相似。目前正在进行长期联合用药安全性特点的评估。依那西普与其他改善病情的抗风湿药物（DMARD）共同使用时，恩利的长期安全性还未确定。

尚未进行依那西普与银屑病的其他系统疗法或光疗法共同使用的研究。

肾和肝功能损害

根据药代动力学资料（参见“药代动力学”)，肝或肾功能损害患者无需进行剂量调整；针对这些患者的临床经验有限。

充血性心力衰竭

充血性心力衰竭（CHF）患者使用依那西普时，医师应特别谨慎。上市后曾有使用依那西普的患者在有或无明显促发因素的情况下出现充血性心力衰竭加重的报告。两项用于评价依那西普治疗充血性心力衰竭患者的大规模临床试验因缺乏疗效而终止。尽管不是最终结论，但其中一项试验的资料显示使用依那西普治疗的患者可能存在加重充血性心力衰竭的倾向。

酒精性肝炎

在一项II期随机安慰剂对照的研究中，对48例患有中度或重度酒精性肝炎的住院病人进行依那西普或安慰剂治疗。结果显示，依那西普治疗无效，并且治疗6个月后，依那西普用药组的死亡率明显较高。所以，不推荐酒精性肝炎病人使用依那西普治疗。对于患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。

Wegener氏肉芽肿

在一项平均持续时间为25个月安慰剂对照试验中，89名成年患者接受依那西普和标准疗法（包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮质激素），结果并未显示依那西普对Wegener氏肉芽肿的治疗有效。依那西普治疗组出现各种类型非皮肤恶性肿瘤的发生率显著高于对照组。不推荐使用依那西普治疗Wegener氏肉芽肿。

治疗糖尿病患者的低血糖

有报告对于接受糖尿病治疗的患者，开始使用依那西普后会伴有低血糖，需要对一些患者减少治疗糖尿病药物的使用。

没有开展妊娠妇女使用依那西普的研究，因此尚未建立妊娠妇女使用依那西普的安全性。在大鼠和家兔中进行的发育毒性研究中未发现依那西普对胎崽的损害。还没有关于依那西普的围产期和产后毒性以及依那西普对生育力和生殖能力的影响的临床前数据，且动物的生殖研究并不能很好预示在人体中的结果。因此，不推荐妊娠妇女使用依那西普，建议育龄妇女在依那西普治疗期间不要怀孕。仅在当明确需要时，妊娠妇女才可使用依那西普治疗。

哺乳期的使用

尚未建立哺乳期妇女使用依那西普的安全性，尚不明确依那西普是否通过人的乳汁分泌。皮下注射给予哺乳期大鼠后，依那西普可以通过乳汁排泄，且可以在胎仔血清中检测到依那西普。由于许多药物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期妇女需考虑是否停止哺乳或停用依那西普。

不适用

无需根据患者年龄进行剂量调整。

依那西普和阿那白滞素联合治疗

与单独使用依那西普或者阿那白滞素治疗的患者相比，两种药物同时治疗时患者严重感染的发生率更高（历史数据）。

另外，在一项双盲安慰剂对照的试验中，与单独使用依那西普的患者相比，接受基础甲氨蝶呤治疗的患者同时使用依那西普和阿那白滞素后，严重感染（7%）和中性粒细胞减少的发病率增高 (参见“注意事项”和“不良反应”)。尚未证实依那西普和阿那白滞素联合用药可以增加临床效果，因此不推荐使用。

依那西普和阿巴他塞联合治疗

在临床研究中，依那西普和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用（参见“注意事项”）。

依那西普和柳氮磺胺吡啶联合治疗

在临床试验中，接受确定剂量柳氮磺胺吡啶治疗的成年患者合并使用依那西普后，与单用依那西普和单用磺胺类药物相比，合并用药患者的平均白细胞计数显著下降。尚未明确这一发现的临床意义。

无药物相互作用

临床试验发现，依那西普与糖皮质激素、水杨酸盐类药物（除柳氮磺胺吡啶外）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、镇痛药或甲氨蝶呤合并使用时未见药物相互作用。（疫苗使用参见“注意事项”）

未发现与地高辛或华法林合并用药时出现有临床意义的药代动力学药物-药物相互作用。

在类风湿关节炎患者中进行的临床试验未观察到依那西普的剂量限制性毒性。尚未建立依那西普的最大耐受剂量。以16 mg/m2（~25 mg）每周两次皮下注射给药后观测到类风湿关节炎患者的最大静脉负荷剂量为32 mg/m2。一位类风湿关节炎患者错误的连续3周每周2次自行皮下注射62 mg依那西普后未出现不良反应。目前尚未发现依那西普的解毒剂。

本节内容所展示的数据分别来自4个在成年类风湿关节炎患者中进行的随机对照临床试验和4个在成年强直性脊柱炎患者中进行的临床试验。

[u]成人类风湿关节炎[/u]

一项随机、双盲、安慰剂对照的研究对依那西普的有效性进行了评估。该研究评价了234位活动性类风湿关节炎患者，这些患者至少使用了一种但不超过四种改善病情的抗风湿药物（DMARD）治疗无效，连续6个月每周2次皮下注射给予10mg或25mg依那西普或安慰剂。将这项对照试验的结果以美国风湿病学会（ACR）反应标准对类风湿关节炎改善的百分比进行呈现。

在治疗第3个月和第6个月，依那西普治疗患者的ACR20和ACR50反应高于安慰剂对照组（第3个月和第6个月依那西普的ACR20分别为62%和59%，安慰剂的ACR20分别为23%和11%，依那西普的ACR50分别为41%和40%，安慰剂的ACR50分别为8%和5%；在所有时间点依那西普与安慰剂的ACR20和ACR50反应进行比较的p[0.01）。接受依那西普治疗的患者中约有15%在3个月和6个月时达到ACR70，与之相比，安慰剂治疗组的患者则少于5%。依那西普治疗组的患者中，临床疗效一般在开始治疗后1-2周内出现，基本上总会在3个月内出现。试验可见剂量效应关系，10mg剂量的疗效介于安慰剂与25mg之间。对于ACR标准中所有指标以及ACR中没有涉及的其他RA指标，如晨僵，依那西普都明显优于安慰剂。试验中每三个月要进行一次健康评价问卷（HAQ），对包括残疾、生活力、精神健康状态、一般健康状态以及关节炎相关的健康状况子项进行评价。与安慰剂组相比，依那西普治疗的患者在第3个月和6个月时，HAQ的所有亚项均有所改善。

依那西普停药后，关节炎症状一般在一个月内再次出现。停药达24个月后再次使用依那西普治疗，根据开放性研究结果，这些患者能和未中断用药的患者取得一致的临床疗效。在接受依那西普连续治疗的开放性延长期治疗的患者中，已经观察到长达10年的持续疗效。

在一项随机、活性药对照的研究中对依那西普与甲氨蝶呤有效性进行了比较，该试验以盲性放射相评价作为主要终点，在632位从未接受过甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿关节炎成人患者中（病程[3年）进行。连续24个月每周两次皮下注射10mg或25mg的依那西普，甲氨蝶呤的剂量在试验的前8周从每周7.5mg逐渐增加到每周20mg，并持续到24个月。25mg依那西普组在治疗2周内包括活动性发作在内的临床改善效果与先前进行的试验相同，并持续到24个月。在用药前患者中度失能，平均HAQ值为1.4到1.5。25mg依那西普治疗12个月后获得实质性改善，约44%的患者HAQ达到正常值（小于0.5）。这个效果可以维持到研究的第二年。

在此研究中，关节结构性损伤采用放射相评价，以Sharp总分（TSS）及组成部分即侵蚀（Erosions）评分、关节间隙狭窄（JSN）评分的变化表示。获得手/腕和脚部在基线、第6个月、12个月、24个月的放射学图像。10mg依那西普对关节结构性损伤的效果始终低于25mg的依那西普。25mg依那西普在12个月和24个月的侵蚀评分都明显优于甲氨蝶呤。甲氨蝶呤和25mg依那西普的TSS和JSN得分无显著的统计学差异。结果见下图。

放射相变化：RA患者（病程[3年）中依那西普与甲氨蝶呤的比较

另外一项活性对照的随机双盲试验中在682名成年类风湿关节炎患者中（病程从6个月至20年，平均5年，并对MTX外至少一种DMARD治疗不佳）比较了依那西普单独用药（25mg 每周2次）、甲氨蝶呤单独用药（7.5-20mg 每周1次，平均20mg）以及依那西普和甲氨蝶呤联合用药的临床有效性、安全性和放射学进展。

与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药治疗组患者在第24和52周达到ACR20、ACR50、ACR70的比例以及DAS和HAQ评分改善显著提高（详见下表）。治疗24个月以后，与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药的优势也较为显著。

12个月的临床有效性结果：比较依那西普、甲氨蝶呤以及依那西普/甲氨蝶呤合用治疗病程为6个月-20年的RA患者

12个月时，依那西普单药治疗比MTX单药治疗的放射相进展较小。与依那西普组或MTX单独用药相比，依那西普/MTX联用后放射相进展得到显著改善（参见下图）。

放射相进展：比较依那西普、甲氨蝶呤以及依那西普/甲氨蝶呤合用治疗病程为6个月-20年的RA患者（治疗12个月的结果）

治疗24个月后，与依那西普组或MTX单独用药相比，依那西普/MTX联用后放射性进展也得到显著改善。同样依那西普单药治疗也优于MTX单药治疗。

在一项分析中，将试验中由于任何原因脱落的患者均视为发生进展，治疗24个月时与单独使用依那西普或甲氨蝶呤相比，依那西普与甲氨蝶呤合并使用后未出现进展（TSS改变≤0.5）的患者比例较高（分别为62%，50%和36%；p[0.05）。依那西普和甲氨蝶呤单独使用之间也具有显著性差异（p[0.05）。试验中完成全部24个月治疗的患者中，无进展率分别为78%、70%和61%。

一项在420位活动性RA患者中进行的双盲、安慰剂对照的临床研究中评价50mg依那西普（25mg×2，皮下注射）每周一次给药的安全性和有效性。在此项研究中，给予53名受试者安慰剂、给予214名受试者50mg依那西普每周1次以及给予153名受试者25mg依那西普每周2次。在第8周，两种依那西普治疗方案对改善RA指征和症状的安全性和有效性相当；第16周的数据并未显示两种治疗方案具有可比性（非劣效）。

[u]成人强直性脊柱炎[/u]

在3项随机、双盲的研究中评价了依那西普治疗强直性脊柱炎的疗效，给药方案为每周2次给予25mg依那西普或安慰剂，试验总共入组401例患者，其中203例给予依那西普治疗。三个试验中最大的一个试验，入组的患者年龄在18岁到70岁之间（n=277），患有活动性的强直性脊柱炎，其定义为：平均晨僵持续时间和严重程度的视觉模拟评分（VAS）须≥30分，且有如下3项其它指标中的2项的VAS评分须≥30分：患者总体评价、夜间疼痛和背部总疼痛的VAS均值以及10项Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）问卷的平均评分。使用DMARDs、NSAIDs或皮质类固醇治疗的患者可在研究期间继续使用这些药物的稳定剂量。试验排除脊椎完全强直的患者。138例患者持续6个月每周两次皮下注射25 mg依那西普或安慰剂治疗（剂量设定是依据在RA患者中进行的剂量摸索试验确定的）。

主要疗性指标是强直性脊柱炎评估指标（ASAS20）4项中至少有3项（包括患者的总体评价、背痛、BASFI和炎症）的改善≥20%（ASAS 20），且无剩余指标的恶化。ASAS 50和70反应者适用相同的标准，即分别有50%的改善或70%的改善。

与安慰剂相比，在开始治疗后两周，依那西普治疗患者的ASAS20、ASAS50和ASAS 70得到显著改善。

安慰剂对照试验中强直性脊柱炎患者的反应

在接受依那西普治疗的强直性脊柱炎患者在第一次访视时（第2周）即出现临床反应，并在6个月的治疗期间一直保持不变。基线期接受药物联合治疗的和不联合用药的患者，临床疗效相似。

在两个较小的强直性脊柱炎试验中也获得了类似的结果。

第4项双盲、安慰剂对照的试验中入组了活动期强直性脊柱炎患者356例，评价给药方案为50mg（25×2）每周1次皮下给药与25mg每周2次皮下给药的安全性和有效性。50mg每周1次与25mg每周2次给药的安全性和有效性特点相似。

[国内临床试验]

国内开展了两项针对活动性类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）的注册临床试验。第一项临床试验是为期24周的随机、多中心、安慰剂对照研究，评价依那西普在未能对甲氨蝶呤有效应答的中国活动性类风湿关节炎（RA）受试者中的疗效和安全性（0881A1-319-CN）。该研究比较正在接受甲氨蝶呤（MTX）治疗的RA患者，每周一次皮下注射50mg依那西普与安慰剂的疗效和安全性，包括12周双盲治疗阶段和12周安全性开放研究阶段。双盲期共入组156例患者，其中依那西普+MTX组77例，安慰剂+MTX组79例；共149例受试者完成双盲期治疗， 146例完成开放期治疗。

经过12周治疗，依那西普+MTX组有62.3%（48/77例）的受试者达到ACR20（主要终点），其可信区间为[51.5~73.2%]，比安慰剂+MTX组（22.8%）高约40%，比例差值的95%可信区间为[25~54%]。给药第4周时，两组间的比例差值为23%，其95%可信区间为[9~36%]。此结果具有显著的意义，表明依那西普+MTX起效迅速，与安慰剂+MTX相比显著改善RA。超过24周的给药证明，依那西普+MTX的安全性与耐药性与之前的全球临床研究结果保持一致。

另一项是为期12周针对中国强直性脊柱炎（AS）受试者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床研究，包括6周双盲治疗阶段和6周的开放性治疗阶段（0881A1-322-CN）。双盲治疗期，受试者随机接受50mg依那西普或安慰剂每周一次皮下给药。

共入组152例受试者，其中依那西普组74例，安慰剂组78例；147例受试者完成开放治疗。经过6周治疗，依那西普组有86.5%（64/74例）受试者达到ASAS20[主要终点]，其95%可信区间[78.7~94.3%]，比安慰剂组高57%，比例差值的95%可信区间为[44.2~69.8%]。给药第2周时，两组间获得反应的患者比例差为45.3%，可信区间为95%。具有显著意义，表明依那西普起效迅速，与安慰剂相比显著改善强直性脊柱炎。12周的给药证明，依那西普+MTX的安全性与耐药性与全球临床研究结果保持一致。

药理作用：类风湿关节炎和强直性脊柱炎的关节病理多数是由前炎性分子介导的，这些分子与一个由肿瘤坏死因子（TNF）控制的网络相联系。TNF是类风湿性关节炎炎性反应中一个主导作用的细胞因子。在强直性脊柱炎患者的血清和滑膜组织也可以发现TNF水平升高。依那西普是细胞表面TNF受体的竞争性抑制剂，可以抑制TNF的生物活性，从而阻断了TNF介导的细胞反应。依那西普可能还参与调节由TNF诱导或调节的其它下游分子（如：细胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反应。

TNF是前炎性细胞因子，结合于两个不同的细胞表面受体：55千道尔顿（p55）和75千道尔顿（p75）的肿瘤坏死因子受体(TNFR)。两种TNFR自然状态下都以膜结合的和可溶的形式存在。可溶性TNFR被认为可以调节TNF的生物活性。

TNF主要以同型三聚体的形式存在，它们的生物活性依赖于与细胞表面TNFR的交联。与受体单体相比，可溶性受体二聚体（如：依那西普）对TNF具有更高的亲和力，被认为是对TNF结合于其细胞受体的更有效的竞争性抑制剂。除此之外，利用一个免疫球蛋白的Fc区域作为融合元件以使构建的二聚体受体得到更长的血清半衰期。

毒性研究：在依那西普的毒理学研究中没有明显的剂量限制性毒性或靶器官毒性。一系列离体和在体研究认为依那西普没有遗传毒性。由于在啮齿类动物出现了中和抗体，所以未进行依那西普的致癌性研究和对生育力及围产期毒性的标准评估。

小鼠和大鼠单次皮下注射2000mg/kg或单次静脉注射剂量1000mg/kg后，依那西普未产生致死性或显著的毒性体征。猕猴持续4周或者26周每周两次，每次15mg/kg（该剂量下AUC比人体推荐剂量25mg时测得的AUC高27倍以上）后，未发现剂量限制性毒性或靶器官毒性。

依那西普的血清浓度以ELISA方法测定，该方法可以检测出与ELISA反应的降解产物及其原型成分。

依那西普从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓度。绝对生物利用度为76%。在每周两次剂量情况下，预期稳态浓度约为单次剂量后观察值的两倍。单次皮下注射25mg依那西普后，健康志愿者中测得的平均血清峰值浓度为1.65±0.66 μg/ml，曲线下面积为235±96.6μg.hr/ml。未正式对剂量反应比例进行测定，但在观察的剂量范围内，未发现明显的清除率饱和现象。

依那西普的浓度时间曲线为双指数曲线。依那西普的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4L。

依那西普从体内清除缓慢。半衰期长，约70小时。类风湿关节炎患者的清除率约为0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值0.11L/hr略低。此外，依那西普的药代动力学在类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者中类似。

50 mg依那西普每周一次（n=21）和25 mg依那西普每周二次（n=16）治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为2.4 mg/l和2.6 mg/l；Cmin分别为1.2 mg/l和1.4 mg/l；部分AUC分别为297 mgh/l和316 mgh/l。在健康志愿者的开放、单剂、2种治疗、交叉试验中，依那西普单剂50 mg/ml注射与二支25 mg/ml同时注射是生物等效的。

在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50 mg依那西普每周一次（N= 154）和25 mg每周二次（N = 148），依那西普稳态AUC分别为466 μg.hr/ml和474 μg.h/ml。

虽然在给与患者与志愿者注射放射标记的依那西普后，可以在尿液中测得放射性的排出，但是未观察到急性肾脏或肝脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。肾脏或肝脏功能不全无需进行剂量调整。男性和女性之间无明显药代动力学差异。

甲氨蝶呤对依那西普的药代动力学无影响。依那西普对甲氨蝶呤在人类的药代动力学影响尚未进行研究。

老年患者

群体依那西普血清浓度的药代动力学分析对高龄的影响作了研究。65到87岁的患者清除率和分布体积估计值与65岁以下的患者相同。

1998，Enbrel获得美国药品食品监督部门（FDA）的批准上市，属于融合蛋白类肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂。

Enbrel目前在多个国家和地区也用于治疗幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、无影像学表现的中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）、斑块状银屑病和儿童斑块性银屑病。

2010年，Enbrel在中国被批准上市，名为恩利，用于治疗中度至重度活动性RA和重度活动性AS。

本品使用前于2°C – 8°C冰箱内贮存。不得冷冻。

本品溶解后应立即使用。已证明在2°C – 8°C的条件下可保持48小时的化学和物理稳定, 然而从微生物学角度考虑，本品应立即使用。如果不能及时使用，应将西林瓶中溶解后的依那西普注射液贮存于2°C – 8°C冰箱内，最长可保存6小时。如未能在6小时内使用，应将溶液丢弃。在注射前，应使冷藏的溶液达到室温。

带橡胶塞的透明玻璃瓶（4ml，I型玻璃），铝封和塑料易拉盖。本品包装中配有预填充注射用水的注射器。该注射器由I型玻璃制成并配有不锈钢针。

两种包装规格如下：

每盒包装中包括2瓶依那西普（25mg/瓶）和2支注射用水预填充注射器，2支针头，2支接合器和4支酒精棉签。

每盒包装中包括4瓶依那西普（25mg/瓶）和4支注射用水预填充注射器，4支针头，4支接合器和8支酒精棉签。

36个月。

制剂进口药品注册标准 JS20100112

原液复核标准 JS20050100

Pfizer

惠氏制药有限公司

2010年02月26日

2010年07月07日 2011年10月12日 2011年11月30日 2012年02月02日 2012年03月05日 2012年07月04日