部队改编后，分为两部分行动。旅部率第770团担负保卫
陕甘宁边区任务，归
八路军后方留守处建制（1941年底第385旅下辖第770团和警备第2、第7团，1942年6月正式划归
陕甘宁晋绥联防军建制，第385旅番号一直保留到1946年3月）。
1938年6月12日，第769团、第129师独立团和独立支队合编为新第385旅，
陈锡联任旅长，
谢富治任政治委员，
汪乃贵任副旅长，
范朝利任参谋长，谢富治兼任政治部主任（后
黄振棠），全旅共约8000人。
1938年8月初，谢富治率旅机关一部和独立支队第3营由太行到达
平汉铁路以东地区，于31日在河北省新河县将独立支队与冀豫支队合编为八路军冀豫抗日游击支队（简称冀豫支队），归第385旅建制，辖由原冀豫支队改编的第1团和独立支队改编的第2团，在
赵县、
藁城、
束鹿、
宁晋、
晋县等地开展工作。
1939年6月，第385旅进行整编和整训，独立团改为独立第1团，冀豫支队由冀南返太行归建，改编为独立第2团，原冀豫支队一部以第385旅独立第3团番号留平汉铁路以东地区开展工作。同月，
赵辉楼任副旅长，
曾绍山任旅参谋长。7月，第385旅参加太行区反击日军“扫荡”的作战。12月，旅主力参加邯（郸）长（治）战役。
1939年冬～1940年春，在
国民党顽固派掀起第一次反共高潮期间，第385旅奋起反击，歼灭国民党顽军6400余人。在此期间，
卢仁灿任旅政治部主任。5月上旬，参加白晋铁路（白圭—晋城）破击战。6月，部队整编，除第769团番号未变外，独立第1、第2团分别改称第13、第14团。独立第3团番号撤销，部队分别编入上述两团。
10月，第385旅参加
正太铁路破击战，策应晋察冀军区部队反击日军对
五台、
阜平地区的围攻。11月，第769团、独立团在太行、九龙两游击支队配合下，参加反击日伪军的“六路围攻”。
1940年8月～1941年1月，参加
百团大战，在正太铁路西段进行破击战和反击日军的报复“扫荡”。1941年8～12月，第385旅先后参加了
邢沙永战役和太行区秋、冬季反“扫荡”作战及平汉铁路破击战。
1942年，第385旅在极其困难的情况下，挫败了日伪军夏季、秋季“扫荡”和多次“
治安强化运动”，进行了反击国民党顽军的浮（山）翼（城）战役，并派出小部队和
武装工作队深入敌占区，协助当地中共组织广泛开展群众性的游击战争。
1943年3月，根据中共太行分局温村高干会议精神，
太行区继续进行
精兵简政，实行主力部队地方化，第385旅旅直机关和直属队大部与太行军区第3军分区合并，第769、第14团亦归太行军区第3军分区建制，旅直属队一部和第13团编入太行军区第6军分区，参加
太行抗日根据地的斗争。